La malattia di Paget (MdP) è una patologia ossea caratterizzata da alterazione focale del rimodellamento osseo. Anche se l’eziologia rimane in buona parte sconosciuta, oggi sono disponibili terapie molto efficaci nel controllare l’anomalia del rimodellamento.
E’ la seconda più comune patologia del metabolsimo osseo dopo l’osteoporosi in alcuni Paesi come l’Europa, Il Nordamerica e l’Australia; mentre è rara in Asia e nei Paesi Arabi.
La MdP è spesso asintomatica e viene scoperta durante un dosaggio occasionale della fosfatasi alcalina sierica o l’esecuzione di una radiografia.
EZIOPATOGENESI
La causa della malattia di Paget è tuttora sconosciuta. L’evento patologico iniziale è rappresentato da un eccessivo riassorbimento osseo, seguito da una rapida neoformazione, ciò determina una formazione di tessuto osseo di scarsa qualità, poroso e sclerotico, responsabile dell’ipertrofia, dell’osteosclerosi e della fragilità che caratterizzano i segmenti interessati.
L’anomalia cellulare primaria della MdP è identificabile a livello dell’osteoclasta: gli osteoclasti all’interno delle lesioni pagetiche appaiono di dimensioni aumentate, con un grande numero di nuclei e, come è ormai stato largamente evidenziato, contengono inclusi nucleari e citoplasmatici ascrivibili a nucleocapsidi di virus della famiglia dei Paramixovirus. Tuttavia la relazione tra la malattia e l’infezione virale resta da chiarire.
E’ stata altresì considerata come possibile la componente genetica nella patogenesi della malattia: Esiste infatti una predisposizione familiare per la malattia di Paget in quanto dal 12 al 40% dei pazienti riferirebbe di almeno un parente di primo gardo affetto dalla malattia; inoltre l’analisi genetica delle famiglie pagetiche induce ad ipotizzare un’ereditarietà di tipo auotsomico dominante. Recentemente sono stati pubblicati studi che ipotizzano il ruolo di un gene predisponente localizzato sul braccio lungo del cromosoma 18. Esiste inoltre una differenza etnica nella prevalenza della malattia, negli Stati Uniti, per esempio, l’incidenza è del 3.9% nella razza bianca e solo dello 0.9% in tutte le altre razze considerate complessivamente.
QUADRO CLINICO
La MdP è caratterizzata da una alterazione del processo di rimodellamento osseo che:
- non è finalizzato al mantenimento della integrità strutturale dell’osso e quindi della sua efficienza biomeccanica.
- è conseguenza di un ritmo esagerato e disordinato.
Questo processo, nel tempo dà luogo alla formazione di un tessuto osseo metabolicamente e strutturalmente anormale, non sempre in grado di sopportare i normali stress meccanici, particolarmente soggetto a deformazioni, fratture da sforzo, fratture patologiche, incongruità articolari.
La deformità dei segmenti scheletrici colpiti dalla malattia altera la distribuzione del carico meccanico con conseguente aumentato rischio di artrosi secondaria.
L’aumento di volume della ossa coinvolte dal Paget può esitare nella compressione di strutture nervose quando ad essere interessati sono il cranio o la colonna vertebrale. La più tipica di queste radicoliti occorre a carico del nervo acustico con sordità secondaria.
l’osso pagetico è molto più vascolarizzate dell’osso normale e ciò concorre alla comparsa del dolore locale.
Da un punto di vista biochimico, l’aumento del riassorbimento osseo comporta un incremento dell’escrezione urinaria dei marcatori biochimici espressione del catabolismo (idrossiprolina e cross-link del collagene), mentre l’aumentata attività osteobalstica si manifesta con un incremento dei livelli di fosfatasi alcalina. Risultano solitamente entro i range di norma i livelli sierici di calcio e di fosforo. E’ possibile il riscontro di elevati livelli di calcemia, nel caso in cui una prolungata immobilizzazione di un paziente con malattia estesa causi un disaccoppiamento tra neoformazione e riassorbimento, a favore di quest’ultimo, oppure nel caso di un coesistente iperparatiroidismo secondario associato a malattia di Paget del 15-20% (con calcemia normale): si ritiene che in questi casi l’aumento del PTH rifletta la necessità di incrementare la disponibilità di calcio nelle fasi di attiva formazione dell’osso pagetico.
Il livello degli indici metabolici di neofromazione e di riassorbimento riflette la severità della anomalia del turnover osseo ed è proporzionale all’estensione di tessuto osseo interessato dalla malattia. Spesso i pazienti con elevati livelli di fosfatasemia alcalina ossea (oltre 10 volte i valori normali) presentano un coinvolgimento delle ossa craniche.
Le deformazioni ossee sono un aspetto tipico della malattia di Paget, originalmente definita “osteitis deformans”. Esse possono localizzarsi a livello del cranio (protuberanza delle bozza frontali), degli arti, del volto e della tibia (con la tipica deformazione a sciabola).
L’ingrossamento delle ossa craniche può causare sordità per costrizione dell’VIII nervo cranico, cefalea e sindromi basilari con disturbi della marcia e dell’equilibrio, mentre la compressione sul midollo spinale da parte di vertebre deformate può determinare un quadro paraplegico.
ulteriori complicanze della malattia sono le fratture instabili che possono richiedere interventi chirurgici e lo scompenso cardiaco ad alta gittata legato a un diffuso interessamento scheletrico della malattia. La degenrazione sacromatosa rappresenta senza dubbio la complicanza più temibile e colpisce l’1% dei soggetti asintomatici, solitamente affetti da una forma poliostotica, con particolare predilezione per l’omero e il femore. Essa si manifesta raramente prima dei 70 anni con un acuirsi della sintomatologia dolorosa e un importante aumento della fosfatasi alcalina sierica.
DIAGNOSI
Diagnosi bioumorale
la malattia di Paget si associa ad incremento del turnover osseo e della maggior parte dei markers. I markers di turnover osseo riflettono con sufficiente accuratezza l’attività globale della malattia. La fosfatasi alacalina (ALP) rappresenta il marker con maggior sensibilità diagnostica. I markers di riassorbimento osseo e l’osteocalcina sierica sono meno sensibili e accurati dell’ALP. In pazienti senza malattie epatiche la ALP totale riflette adeguatamente l’attività della malattia. Il dosaggio contemporaneo della GGT è utile per escludere la concomitanza di una malattia epatica cui riferire in parte l’incremento dell’ALP.
Nella MdP mono-ostotica e poco estesa solo la valutazione della ALP ossea (bone ALP) è dotata di sufficiente sensibilità. In forme molte limitate di MdP anche la bone ALP può essere normale.
Nei pazienti non trattati i livelli di ALP o bone ALP si correlano bene con il grado di captazione scintigrafica ossea.
Quindi, il rilievo di un incremento della fosfatasi alcalina (ALP) sierica non giustificato da altre patologie, specie a livello epatico, deve indurre a ricercare le lesioni pagetiche dello scheletro. Il dosaggio della ALP è utile sia in condizioni basali per definire l’attività della malattia, sia nel follow up, al fine di evidenziare le mutate condizioni di attività di malattia determinate dal trattamento: le terapia attualmente validate sono in gardo di ridurre questo parametro di circa la metà nella maggioranza dei pazienti.
Altri marker di neoformazione come la ALP ossea e il peptide N-terminale del precollagene di tipo I (PINP) e di riassorbimento come il telopeptide N-terminale (NTX) e il C-telopeptide (CTX) urinari possono risulatre indicativi nello studio della malattia di Paget.
Da quando sono disponibili per il trattamento i nuovi e più potenti bifosfonati i marker urinari come l’idrossiprolina, i cross-link del piridinio e i telopeptidi del collagene possono predire rapidamente un’eventuale risposta alla terapia, dal momento che con i nuovi farmaci si assiste a drammatiche riduzioni del riassorbimento osseo.
RACCOMANDAZIONI
- La ALP totale è il marker di prima scelta per la diagnosi ed il monitoraggio del MdP.
- In pazienti con concomitanti malattie epatiche o con forme di MdP molto ristrette (e normale ALP) è indicato il dosaggio della bone ALP.
La radiografia tradizionale
La diagnosi è tipicamente radiografica e basata su un ampio range di alterazioni Vedere sotto. Considerate individulamente le lesioni radiologiche non sono specifiche per il MdP, per cui spesso debbono essere prese in considerazione numerose diagnosi differenziali soprattutto nei confronti di malattie neoplastiche primitive dello scheletro o metastasi ossee. Tuttavia, le lesioni radiologiche nel loro complesso, soprattutto se affiancate da un quadro clinico e bioumorale suggestivo di MdP, consentono quasi sempre una diagnosi di ragionevole certezza. La TAC (specie ad alta risoluzione) può essere talora di ausilio nella diagnosi differenziale.
In un paziente in cui è individuata una lesione pagetica si pone il problema di verificare l’eventuale esistenza di altre localizzazioni. Per questo fine una scintigrafia ossea è da preferire ad una indagine radiografica “total body”.
La radiografia tradizionale (+ TAC) rappresenta lo strumento diagnostico più importante per individuare complicanze (es. artrosi secondaria di articolazioni adiacenti, fratture e deformità) o per seguirne la loro evoluzione.
Caratteristiche radiografiche del morbo di Paget.
- Forme iniziali – prevalentemente litiche: fissurazione a V della corticale delle ossa lunghe, osteoporosi circoscritta del cranio.
- Fase intermedia (litica e sclerotica): ispessimento della corticale. Indistinguibilità del confine cortico-midollare. Accentuazione del disegno trabecolare.
- Fase tardiva – prevalentemente sclerotica: ispessimento delle ossa lunghe. Aumento della sezione ossea. Sclerosi.
La scintigrafia ossea
per lo più condotta con un bifosfonato tracciante marcato con tecnezio (Tc 99) o con fluoro presenta rispetto alla radiologia una maggiore sensibilità, consente una valutazione sull’estensione e sull’attivtà della malattia, pur essendo scarsamente specifica poichè numerose altre patologie del rimodellamento osseo, ivi incluse quelle indotte da metastasi scheletriche, si associano a positività scintigrafica.
La scintigrafia ossea va quindi raccomandata in seguito al rilievo radiologico di un segmento scheletrico interessato da MdP. E’ di particolare importanza il riscontro di un eventuale coinvolgimento del cranio, non ancora sintomatico, dal momento che questa localizzazione impone un atteggiamento terapeutico più aggressivo.
In considerazione della sua scarsa specificità diagnostica, e data l’elevata prevalenza della MdP, non è possibile escludere a “a priori” la concomitanza nello stesso individuo di 2 malattie, ad es. MdP e malattia neoplastica dello scheletro: pertanto la natura di una lesione riscontrata con la scintigrafia va sempre approfondita con un esame radiologico.
La scintigrafia ossea va preferita alla mappatura “total body” radiografica anche per la dose complessiva di radiazioni.
Istologia ossea
La biopsia ossea è raramente richiesta per la diagnosi di MdP. Può essere utile in presenza di quadri non facilmente distinguibili da metastasi osteoaddensati (ad es. il cancro della prostata o il linfoma di Hodgkin). La biopsia ossea è necessaria nel sospetto che stia prendendo origine un osteosarcoma in un segmento colpito da MdP (evento raro e da taluni ritenuto del tutto casuale). Raccomandazione C.
RACCOMANDAZIONI
- L’esame Rx (integrato solo in casi particolari dalla TAC) è l’indagine non invasiva più specifica per la diagnosi di MdP (Racc. A).
- La scintigrafia ossea è l’indagine di elezione per valutare l’estensione scheletrica della MdP (Racc. B)
- Una nuova lesione rilevata dalla scintigrafia va studiata radiologicamente per confermare la natura pagetica (Racc. B).
- In caso di sospetto diagnostico sollevato dal rilievo occasionale di elevati valori ematici della ALP ossea La Rx costituisce l’indagine di prima scelta nel caso siano presenti segni o sintomi locali che indirizzano verso la sede scheletrica coinvolta. In assenza di una localizzazione clinica è preferibile procedere in prima istanza con una scintigrafia ossea (Racc. C).
- L’esecuzione di una indagine Rx “total body”, con l’obiettivo di definire l’estensione della MdP, non è giustificata a causa della elevata esposizione radiologica.
CCC
TERAPIA DELLA MALATTIA DI PAGET
I farmaci utilizzati nel Paget, presentano la caratteristica di inibire l’attività degli osteoclasti e di conseguenza l’assorbimento osseo.
I casi in cui la terapia non risulta sempre necessaria sono i pazienti con malattia asintomatica, con lesioni a basso o assente rischio di complicazioni e i pazienti in età avanzata.
Le indicazioni al trattamento sono invece rappresentate dal dolore articolare e osseo, dalle deformità ossee, dalle complicanze articolari e ossee e nei pazienti asintomatici, la presenza di un elevato rischio di complicanze e la necessità di eseguire interventi chirurgici di tipo ortopedico. Sono considerate ad alto rischio di complicanze le lesioni localizzate alla base del cranio, per il rischio di perdita dell’udito, al rachide, per il rischio di complicazioni neurologiche, al bacino e agli arti inferiori, per il rischio di fratture e di osteoartrite.
I farmaci disponibili e approvati per il trattamento della malattia di Paget sono la calcitonina umana e di salmone e numerosi composti della classe dei bifosfonati.
CALCITONINA
La calcitonina è stato il primo farmaco a essere utilizzato nel trattamento della malattia. Questo è un farmaco dotato di una potente attività inibitoria della funzione osteoclastica: di conseguenza riduce il livello del riassorbimento osseo; essa è inoltre provvista di attività analgesica con un meccanismo non noto.
tra le diverse calcitonine quella di salmone è risultata essere più potente ed è pertanto quella più utilizzata, con dosaggi di 100 UI/die per via parenterale (intramuscolare o sottocutanea) oppure di 200-400 UI/die per spray nasale; quest’ultima via di somministrazione non è stata adeguatamente valutata nella malattia di Paget.
Sono documentati gli effetti benefici della calcitonina sulla riduzione del turnover osseo, evidenti a partire da 3 a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento, mentre il mioglioramento della sintomatologia dolorosa si arggiunge in poche settimane. Lo schema terapeutico può essere quindi modificato riducendo la dose a 50-100 UI a giorni alterni o in 3 somminsitrazionni alla settimana.
Nella forme di malattia moderata o severa il trattamento deve essere protratto a tempo indeterminato per mantenere la riduzione dei marker biochimici e il contenimento dei sintomi, mentre nelle forme lievi o monostotiche sono possibili periodi prolungati di sospensione del trattamento. L’uso cronico della calcitonina presenta alcuni problemi: la compliance è ridotta dall’elevata frequenza di effetti collaterali (nausea, flushing), l’azione della calcitonina è di breve durata, per cui l’attività di malattia riprende più o meno rapidamente fino a manifestarsi una recidiva completa nell’arco di pochi mesi. La resistenza alla calcitonina, probabilmente per fenoemni di down regulation dei recettori o per formazione di anticorpi, si registra in una proporzione di pazienti crescente con la durata del trattamento.
La calcitonina riduce il turnover osseo al massimo del 50%, per cui la normalizzazione dei marcatori bioumorali di turnover si osserva quasi esclusivamentenei pazienti con malattia di moderata attività.
BIFOSFONATI
I bifosfonati si legano alla superficie minerale dell’osso, dove agiscono inibendo il riassorbimento osseo attarverso l’interferenza con l’azione degli osteclasti. la scoperta e lo sviluppo dei bifosfonati come classe di farmaci per le malattie dell’osso è una storia affascinante che si è protratta nel corso degli ultimi 30 anni.
I bifosfonati contengono 2 gruppi di fosforo, legati a un singolo atomo di carbonio, formando una struttura “P-C-P”. Essi quindi sono analoghi stabili di composti naturali contenenti pirofosfato. Tali composti presentano una notevole affinità per il fosfato di calcio in fase solida, sulla cui superficie si legano saldamente.
I bifosfonati agiscono a 3 livelli che sono peraltro, strettamente collegati:
- A livello tissutale il loro principale effetto consiste in una riduzione del turnover osseo, secondaria all’inibizione del riassorbimento. Essi determinano una riduzione del numero e dell’attività degli osteoclasti e conseguentemente una diminuzione del numero delle unità di rimodellamento osseo. Anche a livello delle singole unità di rimodellamento si riscontra poi una minore profondità dell’area di riassorbimento, mentre la quantità di osso neoformato non cambia. A livello cellulare è documentata una diminuzione del reclutamento e delle proprietà adesive degli osteoclasti accanto a una maggiore precocità del loro processo apoptotico.
- A livello molecolare, la classe degli aminobifosfonati esercita un’inibizione della via del mevalonato e del conseguente processo di prenilazione, altri bifosfonati come l’etidronato, il clodronato e il tiludronato, agiscono su composti contenenti ATP: entrambi i meccanismi causano inibizione delle funzioni cellulari osteoclastiche e ne riducono l’apoptosi.
- Si pensa che i bifosfonati agiscono anche indirettamente stimolando la secrezione, da parte degli osteoblasti, di un inibitore dell’attivazione degli osteoclasti.
I bifosfonati si sono dimostrati più efficaci della calcitonina poichè si concentrano selettivamente nell’osso pagetico (ad alto rimaneggiamento); questa caratteristica farmacocinetica spiega peraltro i loro effetti sul lungo termine. Inoltre, attraverso la marcata riduzione del turnover osseo da essi indotta, consentono la deposizione di osso lamellare normale sulla matrice precedentemente depositata, sostituendo la struttura disorganizzata delle fibre collagene tipiche dell’osso pagetico.
I bifosfonati inoltre riducono il dolore alla schiena, migliorano la sintomatologia neurologica spinale e l’aspetto radiologico. L’effetto terapeutico sul turnover osseo può durare per un lungo periodo, spesso anni, dopo la sospensione della terapia.
Il riscontro istologico e radiologico conferma l’efficacia del trattamento della patologia con i bifosfonati.
Virtualmente tutti i bifosfonati che hanno raggiunto lo sviluppo clinico sono stati testati nel morbo di Paget (MdP). Tenendo conto della loro disponibilità in Italia e della loro registrazione per il trattmento del MdP essi possono essere categorizzati come segue:
- Farmaci con indicazione ma non disponibili in Italia: alendronato 40 mg/die, tiludronato, olpadronato, pamidronato orale.
- Farmaci non registrati ma ampiamente usati in Italia “off-label”: clodronato e.v, pamidronato e.v.
- Farmaci “registrati” e disponibili in Italia: etidronato orale (Didronel, Etidorn), risedronato e.v (Actonel, Optinate), neridronato e.v (Nerixia), zoledronato e.v. (Zometa).
Etidronato (Didronel-Etidorn):
E’ stato il primo bifosfonato utilizzato per il trattamento del MdP. Le dosi consigliate sono di 5-20 mg/kg/die che consentono riduzione della ALP tra il 40 ed il 70% associate ad un sollievo dei sintomi. Le dosi più elevate consentono un maggiore controllo della malattia ma si associano a maggiori effetti collaterali gastrointestinali e soprattutto legati a difetti di mineralizzazione ossea con incrementato rischio di fratture.
Per questa ragione si raccomanda di non eccedere la dose di 400 mg/die per non più di 6 mesi. Questa posologia risulta spesso insufficiente a determinare una remissione bioumorali in pazienti con MdP molto attivo.
Neridronato (Nerixia):
E’ un amino-bifosfonato con una struttura chimica molto simile ed intermedia tra alendronato e pamidronato. E’ disponibile in Italia solo nella formulazione parenterale. Sino a 25 mg può anche essere somministrato per via im.
Il massimo dosaggio giornaliero registrato è di 100 mg in 500 cc di soluzione fisiologica. Dopo una iniziale registrazione per il trattamento della osteogenesi imperfetta sia nell’adulto che del bambino, il farmaco è stato registrato (e messo a carico del SSN in fascia H2) dall’inizio del 2006 anche con l’indicazione per il trattamento del MdP.
La dose raccomandata nella maggior parte dei casi è di 2 infusioni e.v di 100 mg ciascuna.
Risedronato (Actonel-Optinate):
E’ stato registrato anche in Italia per la terapia del MdP, ma mai ammesso a carico del SSN.
Zolendronato (Zometa):
E’ il più potente bifosfonato sino ad ora utilizzato in clinica. Questo primato riguarda sia la capacità di inibire la farnesil-pirofosfato sintetasi che l’affinità per i cristalli di idrossi-apatite.
Aggiornamento sulla Mallatia Ossea di Paget: GIBIS
GIDM rassegna: 21, 161-170, 2001. Clinica e Terapia della malattia di Paget. G. Isaia, I. Grosso, S. Casalus
Reumatismo, 2007; 59(2):153-168. S. Adami, P. Bartolozzi, M.L Brandi, A. Falchetti et al.
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