Archivi del mese: aprile 2012

OBESITA’ GRAVE E PROTEINURIA: CASO CLINICO.


Storia clinica

Nel dicembre 2008 giungeva alla nostra attenzione la signora C. F. di anni 62, obesa e diabetica di tipo 2, inviata da un altro centro per il riscontro di proteinuria manifesta pari a 2.3 g/24 ore.
Il diabete era stato diagnosticato 14 anni prima e trattato sempre con antidiabetici orali a dosaggi crescenti per il continuo riscontro di valori di emoglobina glicata o glicosilata (HbA1c) >8% = 64 mmol/mol.
Nel 2006 era stata sottoposta ad angioplastica con posizionamento di uno stent nella discendente anteriore dopo comparsa di angina insatbile. La terapia in atto era la seguente: Metformina 850 mg (1 cp x 3 v/die), glimepiride 2 mg (1 cp x 3), insulina glargine 46 U dopo cena.
La sig.ra, ipertesa e dislipidemica da anni, era in trattamento, dopo la procedura interventistica coronarica con amlodipina 5 mg (1 cp/die), amiloride/idroclorotiazide 5/50 (1 cp/die), rampiril 5 mg (1 cp/die), metoprololo 100 g, aspirina 100 mg, atorvastatina 40 mg.
Era presente una retinopatia background con microaneurismi, essudati duri senza segni di ischemia significativa alla fluorangiografia (FAG).
La sig.ra da alcuni mesi lamentava lieve dispnea e lievi edemi declivi.

Esame clinico

Obesità centrale (peso: 97 kg, altezza 162 cm, BMI 37.02 kg/m2). Pressione 167/92 mmHg, polso 78 bpm, regolare.
Non stasi polmonare. Era presente un soffio alla carotide sx. All’auscultazione dell’aia cardiaca si percepiva soffio sistolico 2/6. L’addome era globoso per adiposità con notevole “grembiule” di adipe. Ben palpabile il margine inferiore del fegato che era di consistenza aumentata. Non soffi addominali. Erano presenti discreti edemi periferici. I riflessi erano assenti agli arti inferiori (AAII).

Esami di laboratorio  e strumentali

Alla luce della storia clinica, dello scompenso iperglicemico e dell’esame obiettivo la paziente fu ricoverata il giorno seguente in day hospital. Di seguito, i risultati degli esami ematochimici e strumentali eseguiti:

  • Profilo glicemico: glicemia a digiuno 270 mg/dl, du eore dopo colazione 345 mg/dl, prima di pranzo 287, due ore dopo pranzo 312 mg/dl.
  • HbA1c 11.4% o 100 mmol/mol, creatinina 1.3 mg/dl, azotemia 7.2 mg/dl, emocromo: HCT 34%, Hb 12.1 g/dl, albuminuria 1300 mg/24 ore, proteinuria 2.4 g/24h, esame urine: glicosuria intensa senza chetonuria, ematuria assente; ALT 58 U/L, GGT 90 U/L e funzionalità tiroidea nella norma; C-peptide basale 4.1 ng/ml,
  • Fundus oculi: retinopatia diabetica con evidenza di microaneurismi, microemorragie diffusi, essudati duri paramaculari, si consigliava FAG;
  • ECG: ritmo sinusale, 81 bpm, emiblocco anteriore sx;
  • ecodoppler dei TSA: angiosclerosi diffusa con aumento netto dello spessore intimale e stenosi da placca calcifica del 50% alla CI dx (carotide interna destra).
  • Ecoaddome con studio doppler dei vasi renali: nonostante la grave obesità, i reni apparivano di normali dimensioni senza alterazioni delle vie escretrici; lo studio doppler non mostrava segni di possibile stenosi delle arterie renali.
Diagnosi e diagnosi differenziale
Anche se non erano disponibili dati sull’albuminuria o proteinuria precedenti, la storia clinica della signora caratterizzata da una lunga durata del diabete, già complicato da retinopatia background avanzata e da una cardiopatia ischemica, indicava con ogni probabilità la nefropatia diabetica come responsabile della proteinuria. Secondo le attuali indicazioni la sig.ra va classificata nello stadio III dell’insufficienza renale cronica per il riscontro di un GFR calcolato pari a 44.1 ml/min/1.73 m2. Escludeva la presenza di altre cause di nefropatia il sedimento renale (che non evidenziava ematuria), l’ecodoppler dei vasi (che escludeva la presenza sia di stenosi delle arterie renali sia di una nefropatia ostruttiva) e l’assenza di altri segni e sintomi di malattia sistemica. Alla luce inoltre della proteinuria non particolarmente elevata, il collega nefrologo non consigliò l’esecuzione di una biopsia renale a scopo diagnostico.
Saint Paul de Vence.

Trattamento ed evoluzione clinica

Alla luce dei dati clinici che evidenziano scompenso iperglicemico cronico si decideva di passare a terapia insulinica intensiva. Venivano sospese sia metformina, per la presenza di insufficienza renale (IR), sia glibenclamide per manifesta inefficacia e perchè sconsigliata nei pazienti con cardiopatia ischemica.
Veniva proposta la seguente terapia: insulina rapida 10 U a colazione, 12 U a pranzo e cena e venivano riconfermate le 46 U di insulina glargine. La signora fu inoltre istruita ad aumentare le dosi di lenta e rapida in modo tale da raggiungere delle glicemie preprandiali inferiori a 130 mg/dl e 180 mg/dl dopo i pasti.
Vista l’importante obesità, si affidava la signora alla dietista con l’indicazione a una dieta  equilibrata di 1200 calorie. Era inoltre consigliata, vista la stabilità del quadro cardiologico senza segni di ischemia residua alla scintigrafia miocardica, adeguata attività fisica aerobica giornaliera (almeno 40 minuti di cammino).
In accordo col collega nefrologo si consigliava la seguente terapia nel tentativo di ottenere un miglior controllo pressorio e di ridurre la proteinuria: ramipril 10 mg 1 cp, losartan 50 mg 1 cp, furosemide 25 mg 1 cp, metoprololo 100 mg 1 cp, e si sostituiva il calcioantagonista che poteva contribuire ai modesti edemi declivi, con clonidina TTS 2 a lento rilascio, 1 certto/sett. Erano confermate la terapia antiaggregante e la statina.

Dopo 3 mesi la signora si presentò per un controllo con i seguenti esami:
HbA1c 11.6%, creatinina 1.3, proteinuria 2.8 g/24h, albuminuria 1650 mg/24h.
Colesterolo totale 168 (CT), HDL 43 mg/dl, TRG (trigliceridi) 410.
Il peso era aumentato a 100 kg e la pressione era ancora mal controllata. La paziente seguendo le istruzioni date aveva aumentato il dosaggio dell’insulina nel tentativo di migliorare i profili glicemici: insulina rapida (IR) 24 U ai pasti e 70 U di glargine alla sera. La signora riferiva però l’impossibilità a seguire la dieta consigliata: intervistata dalla dietista, assumeva circa 1800-2000 calorie al giorno.

Alla luce della grave insulino-resistenza in presenza di obesità importante complicata da cardiopatia ischemica, nefropatia, proteinuria non responsiva al trattamento con inibizione massimale del sistema renina-angiotensina, fu proposto un intervento di by-pass gastrico.
La signora dopo valutazione psicologica e chirurgica, fu sottoposta all’intervento di chirurgia bariatrica il 10 aprile 2009. Subito dopo l’intervento, per il riscontro di glicemie sempre inferiore a  180 venne sospesa la terapia insulinica. Nel corso del ricovero, visto il continuo riscontro di valori pressori inferiori a 130/80 mmHg, venne sospesa tutta la terapia antipertnesiva, tranne il ramipril 10 mg/die.

I dati del follow-up post chirurgico e al controllo del giugno 2009, a due mesi dell’intervento la paziente aveva perso 17 kg, l’emoglogina glicata era ottimale senza alcuna terapia, la PA era nei limiti consigliati con solo ramipril. La funzione renale era migliorata: il GFR calcolato era pari a 53,3 ml/min/1.73 m2 e la proteinuria era ridotta al di sotto del grammo/24 ore. Nella norma i trigliceridi.

La signora ha proseguito il follow-up che ha confermato i  risultati positivi dell’intervento di by-pass gastrico: il peso è ulteriormente diminuito e si è stabilizzato sui 72 kg. il controllo pressorio è rimasto ottimale solo con ramipril 10 mg. L’HbA1c è lievemente aumentata a partire dal settembre 2009, con glicemia a digiuno sui 140 mg/dl e postprandiali sui 180-200 mg/dl. Per tale motivo, a partire da dicembre 2009, la paziente iniziò una terapia con vildaglitpin 100 mg 1 cp, associata a metformina 500 mg 1cp x 2. Da allora l’HbA1c è rimasta stabile e inferiore al 7%.
Anche la funzione renale è rimasta stabile e la proteinuria si è progressivamente ridotta: all’ultimo controllo del dicembre 2011 la signora presentava solo una microalbuminuria.

ALSACE.

DISCUSSIONE

Questo caso dimostra che nel diabete di tipo 2 con obesità morbigena l’intervento di by-pass gastrico è in grado non solo di ridurre la proteinuria modificando la storia clinica della malattia renale cronica.
La relazione tra obesità e proteinuria è nota da tempo e la più frequente causa di proteinuria nei pazienti obesi è la glomerulosclerosi focale. I pazienti obesi sono più frequentemente dislipidimici, ipertesi, diabetici e con complicanze vascolari, tutte condizioni che aumentano il rischio di malattia renale cronica. Anche se non sono chiari i meccanismi che aumentano il rischio di nefropatia proteinurica nel paziente obeso, molti meccanismi sono probabilmente in gioco: tra questi un aumento della pressione intra-addominale, l’ipertensione resistente al trattamento farmacologico, la grave insulino-resistenza con dislipidemia aterogena, l’iperfiltrazione glomerulare, la disfunzione endoteliale e nel caso sia presente il diabete, la persistenza di uno scadente controllo glicemico. Nonostante ciò, ci sono numerosi studi che hanno analizzato la relazione tra perdita di peso e proteinuria. Anche se molti degli studi analizzati sono basati su casistiche modeste, spesso con casi eterogeni e con un modesto follow-up, appare chiaro che la riduzione del peso coproreo in pazienti obesi porta ad una significativa riduzione del peso corporeo della proteinuria e talora a un miglioramento della funzionalità renale. E’ stato osservato che una dieta fortemente ipocalorica in grado di ridurre di almeno del 10% il peso corporeo in 6 mesi produce una riduzione di almeno il 50% della proteinuria in soggetti diabetici con BMI >30 kg/m2. Il dato interessante è che la riduzione della proteinuria si verifica precocemente (dopo un mese) dopo l’inizio della dieta ipocalorica, prima perciò che si possa registrare una significativa riduzione del peso. Questo dato suggerisce che meccanismi metabolici sono importanti nel determinare una modifica della proteinuria.
Ovviamente la chirurgia bariatrica è l’intervento più efficace e duraturo. Anche se non ci sono studi designati ad hoc per valutare l’effetto della chirurgia bariatrica sulla proteinuria e sulla funzione renale, alcuni dati osservazionali confermano come il calo del peso ottenuto si associ con una netta riduzione della proteinuria o dell’albuminuria. Brochner-Mortensen et al. hanno dimostrato che l’iperfiltrazione spesso presente nei pazienti con obesità morbigena viene ridotta dall’intervento di by-pass gastrico. Il calo di peso inoltre induce un migliore controllo pressorio, un miglioramento del profilo lipidico, un aumento della sensibilità all’insulina, un migliore controllo glicemico, una riduzione della leptina, una ridotta attivazione del sistema renina-angiotensina e una riduzione dello stress ossidativo. 

E’ degno di nota che nei pochi studi clinici condotti, la riduzione della proteinuria risulta essere indipendente dalle variazioni della pressione e dei lipidi.
La perdita di peso induce importanti modifiche nella produzione di citochine da parte del tessuto adiposo. E’ stato dimostrato che la riduzione della leptina e del TGF-β indotta dal calo ponderale gioca sicuramente un effetto protettivo a livello renale. Purtroppo ci sono ancora pochi studi condotti su adeguato numero di pazienti e per un periodo di tempo sufficientemente lungo da permettere di verificare il reale ruolo del calo ponderale sulla riduzione della velocità di progressione delle malattie renali proteinuriche. Nonostante ciò le evidenze accumulate suggeriscono un ruolo importante del calo ponderale  nel migliorare la funzione renale nel paziente nefropatico.

In conclusione, il caso clinico illustrato supporta le evidenze già disponibili che il calo ponderale si associa a una rilevante riduzione della proteinuria nei pazienti diabetici di tipo 2 con obesità importante. Il fatto che la riduzione della proteinuria si manifesti dopo l’intervento di by-pass gastrico, suggerisce la possibilità che rapide modifiche nella produzione di citochine da parte del tessuto adiposo giochino un ruolo centrale nel miglioramento della funzione renale.

Giornale Italiano di Diabetologia e Metabolismo (GIDM)
Marzo 2012, Volume 32, Numero 1.

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Importanti informazioni su Protelos/Osseor (ranelato di stronzio). AIFA, marzo 2012.


L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato un avviso per informare che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha confermato il positivo rapporto beneficio-rischio di Protelos/Osseor (ranelato di stronzio), ma raccomanda nuove controindicazioni e revisione delle avvertenze.

Questi farmaci non sono più raccomandati per l’uso in pazienti immobilizzati o in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV). Inoltre, è stato effettuato un aggiornamento sulle avvertenze di reazioni cutanee gravi.

Il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA ha completato una revisione di Protelos e Osseor (ranelato di stronzio). Il Comitato ha concluso che questi medicinali rimangono un importante trattamento per le donne con osteoporosi, ma che, al fine di gestire meglio i rischi associati, sono necessarie delle modifiche agli avvisi per i prescrittori.
Protelos e Ossor sono indicati per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in psot-menopausa per ridurre il rischio di fratture dell’anca e della colonna vertebrale.
La revisione del Protelos e Osseor è stata avviata a seguito della pubblicazione di uno studio in Francia che, dal gennaio 2006 al marzo 2009, aveva identificato 199 gravi reazioni avverse riportate con questi medicinali. Circa la metà di queste era rappresentata da eventi di tromboembolismo venoso (TEV) e circa un quarto era relativo a reazioni cutanee.

Le reazioni di TEV e le reazioni cutanee gravi sono rischi noti di questi medicinali e sono stati tenuti sotto stretta sorveglianza da parte del CHMP. Il rischio di TEV è stato identificato negli negli studi clinici e il rischio di reazioni cutanee gravi, quali la DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms – rash farmacologico con eosinfilia e sintomi sistemici). SJS (sindrome di Stevens-Johnson) e TEN (toxic epidermal necrolysis – necrolisi epidermica tossica). Sono stati riportati dopo la commercializzazione. Le informazioni su tali rischi sono incluse nelle informazioni del prodotto come avvertenze o indicati come effetti indesiderati riportati.
Il CHMP ha riesaminato tutti i dati disponibili sulla sicurezza di Protelos e Osseor. I dati mostrano che il rischio di TEV è maggiore nei pazienti con una storia di TEV, così come nei pazienti che sono temporaneamente o permanentemente immobilizzati. E’ anche noto che il numero di casi di TEV in pazienti anziani è superiore con Protelos e Osseor rispetto al placebo.

I dati mostrano anche che il tasso di incidenza di reazioni cutanee gravi come la DRESS, la SJS e la TEN è basso e nessun possibile meccanismo d’azione è stato identificato finora. Poiché i migliori risultati nella gestione di queste condizioni provengono da una diagnosi precoce e dall’immediata sospensione di qualsiasi farmaco sospetto, è molto importante che i medici ed i pazienti siano avvisati circa il tempo di insorgenza dei segni e dei sintomi di queste condizioni.

AVVISI PER MEDICI E PAZIENTI

  • I medici non devono prescrivere Protelos e Osseor ai pazienti con TEV in corso o con storia di TEV, né ai pazienti che sono temporaneamente o permanenetemente immobilizzati.
  • I pazienti con TEV in corso o con storia di TEV e coloro che sono temporaneamente o permanentemente immobilizzati, sono avvisati di discutere del trattamento con il loro medico al loro prossimo appuntamento programmato.
  • Quando si trattano pazineti sopra gli 80 anni di età e a rischio di TEV, i medici devono rivalutare l’opporutunità di continuare il trattamento con Protelos e Ossoer.
  • I medici prescrittori devono rendere i pazienti consapevoli del tempo di insorgenza e dei probabili segni e sintomi di reazioni cutanee gravi quali la DRESS, la SJS o la TEN. Il più alto rischio di insorgenza di SJS o TEN è entro le prime settimane di trattamento e generalmente di circa 3-6 settimane per la DRESS. I sintomi o segni di DSJS o TEN includono rash cutaneo progressivo, spesso con bolle o lesioni mucose; sintomi di DRESS includono rash, febbre, eosinfilia e coinvolgimento sistemico (es. adenopatia, epatite, nefropatia interstiziale, malattia polmonare interstiziale).
  • I pazienti devono interrompere il trattamento immediatamente quando si verificano i sintomi di gravi reazioni allergiche, incluso il rash cutaneo. In questi pazienti, il trattamento non deve essere ripreso in nessun caso.

Farmacovigilanza

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Importanza della valutazione precoce delle pazienti che devono assumere un inibitore dell’aromatasi.


Paziente di 53 anni, altezza 165 cm, peso 58 kg, BMI 21.3, razza bianca, casalinga.

Anamnesi patologica remota
Non familiarità per fratture da fragilità. Nessuna frattura nella storia clinica, scarso intake di calcio e vitamina D nell’alimentazione. Operata di safenectomia AI sx nel 2003. Menopausa indotta a 52 aa per il tumore al seno.

Anamnesi patologica prossima
La paziente si è presentata nella nostra struttura nel marzo del 2010, in quanto presentava dolore e limitazione della spalla dx dovuti al tempo chirurgico.

EAME OBIETTIVO

Sintomi e segni
Spalla libera, ma dolente ai gradi estremi; dolore diurno ai movimenti attivi, in particolare di elevazione e anteposizione che superano i 120° e di rotazione interna ed esterna ch esuperano i 70°. Dolore notturno spontaneo. AV 8, presenti disturbi del sonno.

Assume Anastrozolo 1 cp/die

Esami di laboratorio routinari

  • Creatininemia

Esami specifici per il metabolsimo fosfocalcico

  • Calcemia: nella norma
  • Fosforemia: nella norma
  • ALP: elevata (98 v.n 32-92)
  • Calciuria 24 ore: ipocalciuria 93.8 (v.n 100-300)
  • Fosafturia 24 ore: nella norma
  • TSH: nella norma
  • Vitamina D: carente (<4)

Esami strumentali eseguiti

  • MOC a ultrasuoni: T-score 1.26
  • Morfometria vertebrale

Il collega di base non aveva assolutamente valutato la necessità per la paziente, della valutazione del metabolsimo fosfo-calcico, in relazione all’effetto osteopenizzante degli inibitori dell’aromatasi.

Terapia prescritta

  • Risedronato 75 mg: 2 gg mese; supplementazione di calcio e vitamina D, bolo di 600.000 UI di vitamina D per curare l’ipovitaminosi D.

Decorso clinico
Al controllo bio-umorale, normalizzata la vitamina D la calciuria e la fosfatasi alcalina.

Discussione

Il K della mammella è il tumore maligno più comune nella donna e nel 75% dei casi è ormono-dipendente per i recettori degli estrogeni. La terapia del cancro della mammella prevede il tempo chirurgico, la chemioe radioterapia, la terapia adiuvante ormonale.
Il farmaco di riferimento è stato per molti anni, il Tamoxifene, SERM con attività protettiva nei confronti dell’osso. In seguito, alcuni studi dimostrarono la superiorità dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Questo farmaco è un potente ipogonadico ed agisce bloccando la sintesi degli estrogeni dove è espressa l’aromatasi, cioè a livello centrale, periferico e intratumorale.
Negli anni successivi, gli inibitori dell’aromatasi hanno trovato impiego come terapia ormonale coadiuvante, come farmaci di prima linea e in terapia sequenziale dopo il tamoxifene.
Gli inibitori dell’aromatasi, accanto ai vantaggi su citati, hanno mostrato una serie di effetti collaterali e, fra questi, i più importanti sono a carico dello scheletro. Infatti, provocano aumento del turnover osseo, riduzione della BMD e alterazioni microstrutturali, con conseguente fragilità e aumentato rischio di frattura. Questo impatto sul tessuto osseo, tanto precoce quanto negativo, ha provocato grande attenzione alla valutazione alla terapia e alla prevenzione di questo processo. Un approccio completo e dettagliato è quello proposto da un gruppo di esperti britannici. Queste linee guida, molto rigorose, invitano, in una situazione quale quella della pz. in oggetto, il trattamento con i bifosfonati, in particolare gli amino-bifosfonati. Infatti, la pz. ha vauto una menopausa indotta per sopprimere la funzione ovarica e presenta un valore alla BMD, ad un esame eseguito entro 3 mesi dall’inizio del trattamento con l’astronozolo, di T-score di -1.26. Le indicazioni sono per un bifosfonato per via infusiva (zolendronato) o per via orale (residronato). Questo caso clinico vuole richiamare l’attenzione nei confronti di queste pz. da sottolineare anche la normalizzazione della vitamina D.

Dott. Alfonso reda.
www.osteoporosi-casi-clinici.it/casi-clinici/

Fontanellato - Parma.

Inibitori dell’aromatasi

  • Anastrozolo: Arimidex
  • Letrozolo: Femara
  • Exemestano: Aromasin.

Gli estrogeni hanno un ruolo riconosciuto nella genesi del carcinoma mammario.
Da più di cento anni fa risale, la prima osservazione che la ovariectomia bilaterale (e dunque la deprivazione estrogenica) è in grado di determinare la regressione di carcinomi mammari in fase avanazta in donne in prememnopausa.

L’aromatasi è un enzima che catalizza la sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni (in particolare di estrone da androstenedione e di estradiolo da testosterone:
L’aromatasi è presente nei follicoli ovarici e in modo meno rilevante, nel garsso sottocutaneo, nel fegato e nel muscolo. La produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa è da ascrivere quasi completamente all’azione delle aromatasi periferiche (cioè non ovariche). Un ruolo determinante è svolto in questo senso dalle aromatasi del grasso sottocutaneo: esiste infatti una relazione diretta tra body-mass index e livelli di estrogeni in donne in post-menopausa. la maggiore parte dei K mammari esprimono un’attività aromatasica intratumorale. tale attività condiziona fortemente i livelli intratumorali di estrogeni (giustificando una concentrazioni di estradiolo, all’interno del tessuto tumorasle, superiore taolora di 10 volte ai vaolri plasmatici).
Dal momento che le cellule tumorali necessitano di estrogeni per la propria proliferazione, uno degli approcci terapeutici più diffusi è quello di privarle di tale sostegno. Per questo, nelle donne in menopausa, tale risultato può essere raggiunto attraverso farmaci inibitori dell’aromatasi.

www.senology.it/review/inibitoriaromatasi.php

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