Archivi categoria: BIFOSFONATII.

Viatmina D + Calcio.
Densitometria.
Terapia a lungo termine con i bifosfonati: quale sicurezza.

Importanti informazioni su Protelos/Osseor (ranelato di stronzio). AIFA, marzo 2012.


L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato un avviso per informare che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha confermato il positivo rapporto beneficio-rischio di Protelos/Osseor (ranelato di stronzio), ma raccomanda nuove controindicazioni e revisione delle avvertenze.

Questi farmaci non sono più raccomandati per l’uso in pazienti immobilizzati o in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV). Inoltre, è stato effettuato un aggiornamento sulle avvertenze di reazioni cutanee gravi.

Il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA ha completato una revisione di Protelos e Osseor (ranelato di stronzio). Il Comitato ha concluso che questi medicinali rimangono un importante trattamento per le donne con osteoporosi, ma che, al fine di gestire meglio i rischi associati, sono necessarie delle modifiche agli avvisi per i prescrittori.
Protelos e Ossor sono indicati per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in psot-menopausa per ridurre il rischio di fratture dell’anca e della colonna vertebrale.
La revisione del Protelos e Osseor è stata avviata a seguito della pubblicazione di uno studio in Francia che, dal gennaio 2006 al marzo 2009, aveva identificato 199 gravi reazioni avverse riportate con questi medicinali. Circa la metà di queste era rappresentata da eventi di tromboembolismo venoso (TEV) e circa un quarto era relativo a reazioni cutanee.

Le reazioni di TEV e le reazioni cutanee gravi sono rischi noti di questi medicinali e sono stati tenuti sotto stretta sorveglianza da parte del CHMP. Il rischio di TEV è stato identificato negli negli studi clinici e il rischio di reazioni cutanee gravi, quali la DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms – rash farmacologico con eosinfilia e sintomi sistemici). SJS (sindrome di Stevens-Johnson) e TEN (toxic epidermal necrolysis – necrolisi epidermica tossica). Sono stati riportati dopo la commercializzazione. Le informazioni su tali rischi sono incluse nelle informazioni del prodotto come avvertenze o indicati come effetti indesiderati riportati.
Il CHMP ha riesaminato tutti i dati disponibili sulla sicurezza di Protelos e Osseor. I dati mostrano che il rischio di TEV è maggiore nei pazienti con una storia di TEV, così come nei pazienti che sono temporaneamente o permanentemente immobilizzati. E’ anche noto che il numero di casi di TEV in pazienti anziani è superiore con Protelos e Osseor rispetto al placebo.

I dati mostrano anche che il tasso di incidenza di reazioni cutanee gravi come la DRESS, la SJS e la TEN è basso e nessun possibile meccanismo d’azione è stato identificato finora. Poiché i migliori risultati nella gestione di queste condizioni provengono da una diagnosi precoce e dall’immediata sospensione di qualsiasi farmaco sospetto, è molto importante che i medici ed i pazienti siano avvisati circa il tempo di insorgenza dei segni e dei sintomi di queste condizioni.

AVVISI PER MEDICI E PAZIENTI

  • I medici non devono prescrivere Protelos e Osseor ai pazienti con TEV in corso o con storia di TEV, né ai pazienti che sono temporaneamente o permanenetemente immobilizzati.
  • I pazienti con TEV in corso o con storia di TEV e coloro che sono temporaneamente o permanentemente immobilizzati, sono avvisati di discutere del trattamento con il loro medico al loro prossimo appuntamento programmato.
  • Quando si trattano pazineti sopra gli 80 anni di età e a rischio di TEV, i medici devono rivalutare l’opporutunità di continuare il trattamento con Protelos e Ossoer.
  • I medici prescrittori devono rendere i pazienti consapevoli del tempo di insorgenza e dei probabili segni e sintomi di reazioni cutanee gravi quali la DRESS, la SJS o la TEN. Il più alto rischio di insorgenza di SJS o TEN è entro le prime settimane di trattamento e generalmente di circa 3-6 settimane per la DRESS. I sintomi o segni di DSJS o TEN includono rash cutaneo progressivo, spesso con bolle o lesioni mucose; sintomi di DRESS includono rash, febbre, eosinfilia e coinvolgimento sistemico (es. adenopatia, epatite, nefropatia interstiziale, malattia polmonare interstiziale).
  • I pazienti devono interrompere il trattamento immediatamente quando si verificano i sintomi di gravi reazioni allergiche, incluso il rash cutaneo. In questi pazienti, il trattamento non deve essere ripreso in nessun caso.

Farmacovigilanza

Lascia un commento

Archiviato in BIFOSFONATII.

TERAPIA A LUNGO TERMINE CON I BIFOSFONATI: QUALE SICUREZZA?


I bifosfonati possono essere somministrati per via endovenosa o assunti per via orale. Si sono dimostrati efficaci nella prevenzione della perdita ossea dovuta ad invecchiamento, carenza di estrogeni, uso di glucocorticoidi e nella prevenzione di fratture in donne affette da osteoporosi durante il periodo post-menopausale.

Reazioni avverse a livello del tratto gastrointestinale

Gli effetti avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore sono frequenti con la somministrazione di bifosfonati per via orale e rappresentano la causa principale di interruzione precoce del trattamento.
Nel caso in cui la somministrazione, avviene per via orale, è opportuno assumere la terapia (tx) dopo un digiuno prolungato (generalmente di mattina), solo con acqua, senza assumere nulla per i successivi 30-60 minuti per favorire un adeguato assorbimento.
I bifosfonati che non contengono azoto (clodronato ed etidronato) determinano in misura minore effetti avversi nel tratto gastrointestinale, che si manifestano prinicipalmente con diarrea,
mentre i bifosfonati contenenti azoto (pamidronato, alendronato, risedronato ed aciod zoledronico) provocano spesso disturbi quali esofagite o erosioni esofagee.

Reazioni di fase acuta

Le reazioni di fase acuta con la somministrazioni di bifosfonati per via parenterale vengono descritte come una sorta di influenza caratterizzata da:

  • febbre,
  • mialgia,
  • spossatezza,
  • e in molti casi dolori ossei.

I sintomi sono auto-limitanti e si risolvono entro ore o pochi giorni, spesso è d’aiuto il trattamento sintomatico con paracetamolo o altri analgesici/antipiretici.
Questo tipo di evento avverso è spesso più pronunciato dopo la prima somministrazione rispetto alle successive dosi.
Queste reazioni sono considerate rare nel trattamento orale con bifosfonati. Tuttavia, in uno studio effettuato su 612 pz, la somministrazione settimanale di alendronato o risedronato era associata all’insorgenza di sintomi muscolo-scheletrici ad esordio precoce (entro 48 ore) in un significativo numero di pz. Tale evento invece non è stato osservato con la somministrazione giornaliera.

Dolore osseo, muscolare e articolare

Oltre alla mialgia e al dolore osseo che possono essere parte integrante della risposta di fase acuta in seguito al trattamento con bifosfonati, un report della FDA ha riportato che 112 pz. hanno sviluppato un severo dolore osseo, articolare o muscolare dopo un tempo mediano di 14 gironi (fino a 52 mesi) dall’inizio della tx con alendronato o risedronato.
In uno studio via web su 367 partecipanti, di cui 301 con reazioni avverse ai bifosfonati, nella maggio parte dei casi le reazioni erano dolori muscolari e ossei associati a senso di affaticamento. Mialgia, artralgia e sinovite possono insorgere soprattutto nelle prime settimane di tx.

Eventi avversi oculari

Uveiti, periscleriti e scleriti sono eventi avversi insoliti ma anche indiscussi della tx con bifosfonati. Gli eventi avversi oculari sono stati osservati per la prima volta durante il trattamento con pamidronato ed è stato notato che i sintomi spesso incorrono dopo una reazione di fase acuta in seguito ad infusione del farmaco. Gli effetti collaterali a livello oculare non sono in ogni caso ristretti ai bifosfonati somministrati per via endovenosa e la reazione può ripresentarsi in seguito ad esposizione ad un altro bifosfonato. Di solito, bisogna interrompere la tx per risolvere i sintomi oculari ed il rechallenge dovrebbe essere evitato.

Reazioni cutanee

Reazioni severe la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono molte rare (<1 su 10.000 pz), mentre sono frequenti le reazioni cutanee quali orticaria e prurito. Il rash cuatneo è tra le 15 ragioni più frequenti di interruzione della tx con alendronato. Sono stati riportati 42 casi di reazioni cutanee su 13.180 pz. trattati con risedronato, incluso un caso di SJS.

Ipocalcemia

L’ipocalcemia è una rara complicazione del trattamento orale con bifosfonati in pz. affetti da osetoporosi senza altre patologie. In uno studio di farmacovigilanza condotto sull’alendronato nel Regno Unito, è risultato così raro che risulta essere meno comune dell’ipercalcemia, un evento avverso difficile da conciliare con il meccanismo d’azione dei bifosfonati. Tuttavia, in pz. con ipoparatiroidismo preesistente sia di lieve entità        sia non diagnosticato o con severa osteomalacia, l’uso orale di bifosfonati può portare ad una riduzione significativa del calcio sierico accompagnata da convulsioni e insufficienzza cardiaca. L’ipocalcemia è stata osservata anche durante l’uso di risedronato nel morbo di Paget in pz. con una normale funzionalità paratiroidea ma con un maggiore turnover osseo fortemente aumentato. Questi es. illustrano che il meccanismo è multifattoriale ed è più probabile che l’ipocalcemia si verifichi nei pz. con un maggiore turnover osseo o con preesistenti condizioni che predispongono ad ipocalcemia, come l’ipoparatiroidismo o la severa osteomalacia.

Fibrillazione atriale (FA)

La prima indicazione che l’acido zoledronico somministrato per via endovenosa potesse causare l’insorgenza di FA deriva da un trial randomizzato verso placebo, lo studio Health Outcomes and Reduced Incidence con Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZon) Pitoval Fracture Trial. Rispetto ai pz. esposti a placebo, nei pz. che hanno ricevuto il farmaco è stata osservata una frequenza maggiore di epsiodi di FA severa (con necessità di ricovero e/o pericolo di vita), anche se la frequenza totale di FA non risultava diversa tra i 2 gruppi.
In seguito è stata analizzata l’incidenza di FA durante il trattamento con alendronato per via orale per osteoporosi post-menopausale. L’analisi placebo, benchè la differenza non sia risultata statisticamente significativa. la frequenza totale di FA non è stata differente tra i pz. esposti a placebo e quelli trattati con alendronato. Tuttavia, inseguito l’Horizon Reccurent Fracture Trial non ha evidenziato alcuna differenza nella frequenza di FA severa e nella frequenza totale tra i pz. trattati con acido zoledronico e quelli esposti a palcebo.

In uno studio americano, un gruppo di 719 donne con FA è stato confrontato con un gruppo di 966 senza FA: Nel gruppo con FA, il 6.5% delle donne erano state trattate con alendronato rispetto al 4.1% di donne senza FA. Pertanto, è il rischio di FA è risultato superiore tra le donne espsote ad alendronato rispetto a quelle non esposte al farmaco.
Al contrario, in uno studio danese è stato osservato che l’uso dei bifosfonati non aumenta il rischio di FA, in quanto è risultato che il 3.2% delle donne con FA o flutter e il 2.9% di donne del gruppo controllo avevano assunto un bifosfonato (etidronato o alendronato). Il rischio relativo di FA era pari a 0.95.
Tali risultati potrebbero indicare che i bifosfonati aggravano la FA nei pz. predispsoti da altre cause. Pertanto, i medici dovrebbero porre cautela nella prescrizione di bifosfonati in pz. con una storia di FA o una predisposizione a svilupparla.

Orbetello.

Ostenecrosi della mandibola

Nel 2002 l’FDA ha ricevuto segnalazioni di dievrsi pz. con cancro, trattati con acido zolendronico per via endovenosa, che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola (osteonecrosis of the jaw, ONJ).
In seguito, è stata riportata una serie di 36 casi con ONJ che erano stati trattati con pamidronato o acido zolendronico.
Un secondo report nel 2004 ha incluso 63 pz. con ONJ, di cui 56 avevano ricevuto somministrazione endovensoa di bifosfonati per cancro e 7 trattati con bifosfonati per via orale per osteoporsi.
In altro report, su 252 pz. con diverse neoplasie trattati con bifosfonati, 17 hanno sviluppato ONJ. L’incidenza di ONJ aumentava con la durata dell’esposizione ai faramci da 1.5% tra i pz. trattati  da 4 a 12 mesi a 7.7% per trattamenti da 37 a 48 mesi.
I fattori di rischio specifici per ONJ includono radioterapia a livello di testa e collo (osteoradionecrosi), malattia periodontale, procedure dentali che coinvolgono interventi all’osso, regioni edentuli e traumi da protesi.
Fattori di rischio aggiuntivi in pz. con cancro includono la neoplasia, la chemioterapia, i corticosteroidi e le infezioni regionali o sistemiche. La pancitopenia, secondaria a cancro e/o trattamento antineoplastico, rappresenta un rischio di infezione e ostemielite. L’insufficienza vascolare dovuta a trombosi causata da coagulopatie è stata associata a ONJ.

Fattori di rischio legati al farmaco includono la potenza dei singoli bifosfonati (quelli somministarti per via endovenosa: acido zolendronico e pamidronato) sono più potenti dei bifosfonati orali) e la durata della tx.
I pz. con una storia di malattia infiammatoria dentale, es, ascessi peridontali e dentali, presentano un aumento di 7 volte del rischio di sviluppare ONJ.

Diabete, abitudine di fumo, consumo di alcool e scarsa igiene orale sembrano rappresentare fattori di rischio per ONJ. La diagnosi di ONJ viene effettuata tramite ispezione visiva. La precoce identificazione di ONJ può essere ottenuta tramite tecniche di imaging dell’osso.
Potenziali misure preventive per ONJ legata ai bifosfonati comprendono:

  • un esame dentale di routine prima di iniziare la tx. con bifosfonato e, se possibile, rimandare la tx. con bifosfonato fino a che il trattamento dentale è stato completato,
  • interrompere il trattamento con bifosfonati per via orale nei pz. asintomatici, se le condizioni sistemiche permettono, per un periodo di 3 mesi precedenti e 3 mesi successivi dopo intervento chirurgico elettvio dentale invasivo,
  • trattamenti specifici per pz. con diagnsoi confermata di ONJ.

Il rischio di sviluppare ONJ associata ai bifosfonati orali, se estremamente piccolo, sembra aumentare quando la durata della tx. supera 3 anni.
Questo periodo può essere ridotto in presenza di determinate patologie concomitanti o durante l’uso cronico di corticosteroidi.

Altri eventi avversi

Dopo l’uso di bifosfonati sono stati descritti rari casi di epatotossicità. Sono stati occasionalmente riportati anche malesseri aspecifici, alterazione del gusto, cefalea e vertigini.

Daniela Crupi e Valeria Pizzimenti.
Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Framacologia-Università di Messina.

Lascia un commento

Archiviato in BIFOSFONATII., OSTEOPOROSI.