Archivi categoria: AROMATASI.

Importanza della valutazione precoce delle pazienti che devono assumere un inibitore dell’aromatasi.


Paziente di 53 anni, altezza 165 cm, peso 58 kg, BMI 21.3, razza bianca, casalinga.

Anamnesi patologica remota
Non familiarità per fratture da fragilità. Nessuna frattura nella storia clinica, scarso intake di calcio e vitamina D nell’alimentazione. Operata di safenectomia arto inferiore sinistro nel 2003. Menopausa indotta a 52 aa per il tumore (K) al seno.

Anamnesi patologica prossima
La paziente si è presentata nella nostra struttura nel marzo del 2010, in quanto presentava dolore e limitazione della spalla dx dovuti al tempo chirurgico.

EAME OBIETTIVO

Sintomi e segni
Spalla libera, ma dolente ai gradi estremi; dolore diurno ai movimenti attivi, in particolare di elevazione e anteposizione che superano i 120° e di rotazione interna ed esterna che superano i 70°. Dolore notturno spontaneo. Presenti disturbi del sonno.

Assume Anastrozolo 1 cp/die

Esami di laboratorio routinari

  • Creatininemia

Esami specifici per il metabolsimo fosfocalcico

  • Calcemia: nella norma
  • Fosforemia: nella norma
  • ALP o fosfatasi alcalina: elevata (98 v.n 32-92)
  • Calciuria 24 ore: ipocalciuria 93.8 (v.n 100-300)
  • Fosafturia 24 ore: nella norma
  • TSH: nella norma
  • Vitamina D: carente (<4)

Esami strumentali eseguiti

  • MOC a ultrasuoni: T-score -1.26
  • Morfometria vertebrale

Il collega di base non aveva assolutamente valutato la necessità per la paziente, della valutazione del metabolsimo fosfo-calcico, in relazione all’effetto osteopenizzante degli inibitori dell’aromatasi.

Terapia prescritta

  • Risedronato 75 mg: 2 gg mese; supplementazione di calcio e vitamina D, bolo di 600.000 UI di vitamina D per curare l’ipovitaminosi D.

Decorso clinico
Al controllo bio-umorale, normalizzata la vitamina D la calciuria e la fosfatasi alcalina.

Discussione

Il K. della mammella è il tumore maligno più comune nella donna e nel 75% dei casi è ormono-dipendente per i recettori degli estrogeni. La terapia del cancro della mammella prevede il tempo chirurgico, la chemio e radioterapia, la terapia adiuvante ormonale.
Il farmaco di riferimento è stato per molti anni, il Tamoxifene, SERM con attività protettiva nei confronti dell’osso. In seguito, alcuni studi dimostrarono la superiorità dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Questo farmaco è un potente ipogonadico ed agisce bloccando la sintesi degli estrogeni dove è espressa l’aromatasi, cioè a livello centrale, periferico e intratumorale.
Negli anni successivi, gli inibitori dell’aromatasi hanno trovato impiego come terapia ormonale coadiuvante, come farmaci di prima linea e in terapia sequenziale dopo il tamoxifene.
Gli inibitori dell’aromatasi, accanto ai vantaggi su citati, hanno mostrato una serie di effetti collaterali e, fra questi, i più importanti sono a carico dello scheletro. Infatti, provocano aumento del turnover osseo, riduzione della BMD e alterazioni microstrutturali, con conseguente fragilità e aumentato rischio di frattura. Questo impatto sul tessuto osseo, tanto precoce quanto negativo, ha provocato grande attenzione alla valutazione alla terapia e alla prevenzione di questo processo. Un approccio completo e dettagliato è quello proposto da un gruppo di esperti britannici. Queste linee guida, molto rigorose, invitano, in una situazione quale quella della paziente in oggetto, il trattamento con i bifosfonati, in particolare gli amino-bifosfonati. Infatti, la paziente ha avuto una menopausa indotta per sopprimere la funzione ovarica e presenta un valore alla BMD, ad un esame eseguito entro 3 mesi dall’inizio del trattamento con l’astronozolo, di T-score di -1.26. Le indicazioni sono per un bifosfonato per via infusiva (zolendronato) o per via orale (residronato). Questo caso clinico vuole richiamare l’attenzione nei confronti di queste pazienti, da sottolineare anche la normalizzazione della vitamina D.

Dott. Alfonso reda

Fontanellato – Parma.

Inibitori dell’aromatasi: non steroidi (anastrozolo e letrozolo) e steroidei (exemestane).

  • Anastrozolo: Arimidex
  • Letrozolo: Femara
  • Exemestane: Aromasin.

Gli estrogeni hanno un ruolo riconosciuto nella genesi del carcinoma mammario.
Da più di cento anni fa risale, la prima osservazione che la ovariectomia bilaterale (e dunque la deprivazione estrogenica) è in grado di determinare la regressione di carcinomi mammari in fase avanazta in donne in prememnopausa.

L’aromatasi è un enzima che catalizza la sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni (in particolare di estrone da androstenedione e di estradiolo da testosterone:
L’aromatasi è presente nei follicoli ovarici e in modo meno rilevante, nel garsso sottocutaneo, nel fegato e nel muscolo. La produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa è da ascrivere quasi completamente all’azione delle aromatasi periferiche (cioè non ovariche). Un ruolo determinante è svolto in questo senso dalle aromatasi del grasso sottocutaneo: esiste infatti una relazione diretta tra body-mass index e livelli di estrogeni in donne in post-menopausa. la maggiore parte dei K mammari esprimono un’attività aromatasica intratumorale. tale attività condiziona fortemente i livelli intratumorali di estrogeni (giustificando una concentrazioni di estradiolo, all’interno del tessuto tumorale, superiore talora di 10 volte ai valori plasmatici).
Dal momento che le cellule tumorali necessitano di estrogeni per la propria proliferazione, uno degli approcci terapeutici più diffusi è quello di privarle di tale sostegno. Per questo, nelle donne in menopausa, tale risultato può essere raggiunto attraverso farmaci inibitori dell’aromatasi.

Raccomandazioni sul trattamento adiuvante dei Tumori della mammella:

Nelle paziente con tumore mammario e positività dei recettori estrogenici (HR+) in post-meopausa è raccomandato l’uso degli inbitori dell’aromatasi invece del tamoxifene (TAM) come terapia adiuvante.

Terapia ormonale:
Ha un ruolo fondamentale nella terapia del carcinoma della mamella sia in fase avanzata che adiuvante. E’ costituita principlamente da:
– TAMOXIFENE (TAM): che agisce selettivamente sui recettori ormonali estrogenici, dagli inibitori delle aromatasi (Als) che bloccano la produzione di estrogeni a livello corticosurrenalico e periferico inibendo l’enzima aromatasi.
– e dagli LH-RH analoghi che bloccano la produzione di estrogeni ovarici inibendo l’asse ipotalamo-ipofisario.

Con l’introduzione della terapia adiuvante nella strategia terapeutica del carcinoma della mammella, milioni di donne per il resto sane, hanno iniziato ad usare la terapia ormonale, per periodi di almeno 5 anni, rendendo così possibile apprezzarne non solo i benefici ,a anche gli effetti collaterali.

Gli effetti collaterali del TAMOXIFENE sono principlamente legati all’effetto estrogenico, con perdite e sanguinamenti vaginali, rischio di carcinoma dell’endometrio e complicanze tromboemboliche, mentre con gli inibtori dell’aromatasi (Als) prevalgono le artralgie, l emialgie e le fratture scheletriche. Una recente metanalisi tuttavia ha evidenziato per gli Als anche un significativo aumento di rischio cardiovascolare, associato a maggiori alterazioni del profilo lipidico, ma con minore rischio tromboembolico.
Tutte queste tossicità possono avere un impatto importante sulla qualità di vita delle pazienti e portare a riduzioni spontanee di dose o ad interruzioni del trattamento che possono arrivare fino al 31% con TAM e al 20% con gli Als.

Tossicità cardiovascolare sul profilo lipidico:
Una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari è stata recentemente descritta per gli Als con un aumento del rischio relativo del 26% rispetto a TAM, in termini assoluti la differenza non è grande (3.4 vs 4.8% rispettivamente), ma il rischio è proporzionale alla durata del trattamento e riguarda tutti gli Als sia steroidi che non. Le cause non sono chiare: c’entrano verosimilmente il mancato effetto cardioprotettivo del TAM, l’ipercolesterolemia che è maggiore con gli Als e nello studio BIG 1-98 si associa a gravi eventi cardiovascolari, ed infine la presenza di sottopopolazioni a maggiore rischio. Nello studio ATAC ad esempio l’incidenza di eventi cardiovascolari tra le pazienti con con preesistente malattia cardiaca era del 17% con anastrozolo e 10% con TAM.
RACCOMANDAZIONI: la Food and Drug Administratio (FDA) ha consigliato cautela nell’uso di anastrazolo adiuvante nelle pazienti con precdente malattia ischemica caridaca. E’ importante monitorare la situazione cardiovascolare ed il profilolipidico della pazienti in trattamento con Als, particolarmente quelle con fattori di rischio cardiovascolare, nelle quali il danno potenziale potrebbe prevalere sulla eventuale riduzione delle recidive.

Fratture ossee:
L’effetto protettivo degli estrogeni sull’osso è abolito dagli Als, che riducendo i livelli di estrogeni ne aumentano il riassorbimento favorendo l’osteoproosi. Questa è maggiore in presenza di osteopenia, è proporzionale alla durata del trattamento ma è reversibile al termine della terapia. La metanalisi dimostra un aumento del 47% del rischio di fratture per gli Als rispetto al TAM.
RACCOMANDAZIONI: tutte le donne candidate a terapia con Als dovrebbero ricevere una valutazione basale della BMD (Densità Minerale Ossea) ed un successivo monitoraggio annuale.  Sul piano terapeutico è raccomandato uno stile di vita attivo, con riduzione del peso (nei casi in sovrappeso) e la supplementazione di calcio e di vitamina D. L’uso dei difosfonati è raccomandata solo nelle pazienti con franca osteoporosi (T-score <-2.5), precdenti fratture o calo della BMD ≥5% annuo. In tali casi andrebbe corretta se necessario la deficienza di vitamina D ed instaurata una terapia con difosfonati (acido zoledronico 4 mg ogni 6 mesi) che dovrebbe proseguire per almeno 2 anni.

Disturbi muscolo-articolari:
Dolori alle mani o ai polsi, rigidità mattutina o aggravamento di artralgie preesitenti sono i sintomi principali che compaiono nel 18-36% delle pazienti in trattamento con Als. L’eziopatogenesi è sconosciuta ma è legata alla carenza estrogenica.
Questi disturbi tendono a ridursi dopo i primi mesi.

Effetti ginecologici:
Sono in parte dovuti all’effetto estrogenico del TAM sull’apparato genitale. Le pazienti trattate con TAM per 5 anni presentano un aumento del rischio di carcinoma dell’endomatrio, ma questo effetto è praticamente assente sotto i 55 anni. Negli studi di confronto tra TAM e Als l’incidenza assoluta di carcinoma dell’endometrio è di 0.5% e 0.1% rispettivamente. Anche se raro il carcinoma dell’endometrio è un problema serio che va considerato in tutte le donne che presentano perdite o sanguinamenti vaginali sotto terapia con TAM o Als.
Le vampate di calore sono già presenti in molte donne in menopausa, ma aumentano con la terapia ormonale, fino al 33-35% con Als e 38-41% con TAM.
A causa deu bassi livelli di estrogeni, le pazienti trattate con Als soffrono spesso di secchezza e atrofia vaginale, con vaginite prurito, dispareunia, riduzione della libido che possono incidere significativamente sulla qualità di vita ed indurre alla interruzione della terapia.
RACCOMANDAZIONI: per le pazienti in terapia con TAM è raccomandata una visita ginecologica annuale, mentre l’ecografia TV e la sorveglianza endometriale sono indicate solo per le pazienti sintomatiche o ad alto rischio.
Per le vampate di calore possono essere utili venlafaxina, citalopram, gabapentin, pregabalin.
Per le vaginiti e la schezza vaginale sono indicate specifiche terapie non ormonali e lubrificanti. Le creme vaginali con basse dosi di estrogeni devono essere riservate ai casi più gravi, ricordando il possibile assorbimento sistemico degli estrogeni.

Eventi tromboembolici:
rappresentano una importante tossicità da TAM ma sono rari nelle donne sotto i 55 anni. Con gli Als il rischio è ridotto del 45% rispetto a TAM, con una incidenza assoluta di 1.6% vs 2.8% rispettivamente.
Il TAM non deve essere usato nelle pazienti a rischio tromboembolico (obesità, malattia cardiovascolari, alterazioni lipidiche, storia personale o familiare di tromboembolismo), particolarmente se età>55 anni. Il rischio aumenta con la durata della terapia che non dovrebbe superare quindi i 5 anni.

Eventi cerebrovascolari:
SOno poco frequenti, senza differenza significative tra Als e TAM.

Disturbi cognitivi:
Gli estrogeni hanno effetti positivi a livello cerebrale, ma la loro correlazione con le funzioni cognitive è complessa e poco si conosce sui possibili effetti della terapia ormonale.
L’impatto negativo degli Als sulle funzioni cognitive non è dimostrato. Se anche tali disturbi dovessero comparire sono destinati a regredire al termine della terapia.

Enzo Galligani
Oncologia medica Ospedale Santa Chiara Trento.
Fadlo Naddaf Medico di Medicina Generale Bologna.

 

 

Lascia un commento

Archiviato in AROMATASI.