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Leucemia Linfatica Cronica.
Policitemia Vera.

LA DIAGNOSI DI LABORATORIO NELLA SIDEROPENIA


SIDEREMIA
La sideremia o ferro sierico si riduce allorchè i depositi di ferro sono completamente esauriti e prima che diminuisca l’emoglobina, rappresentando un parametro sensibile allo stadio di lieve deficit di ferro.
Il suo impiego clinico è tuttavia limitato da fattori di natura eterogenea:

  • fattori analitici (metodo utilizzato e presenza di emolisi)
  • ampie variazioni giornaliere (fino al 100% nelle 24 ore in soggetti sani e con valori più alti verso sera, condizionate anche dall’introito alimentare),
  • mancanza di specificità: bassi valori di sideremia si possono infatti, trovare anche in varie situazioni quali gravidanza, infezioni, flogosi acute e croniche, shock, febbre e neoplasie.

Poichè la sua utilità è condizionata da una situazione di alta prevalenza di sideropenia, in situazioni non complicate e aggiungendo poco al valore diagnostico della ferritinemia, si raccomanda di non usare questo test in aggiunta alla ferritina per la valutazione del deficit di ferro. Poichè, per quanto detto, la sideremia può essere facilmente fuorviante, risultando falsamente bassa, si raccomanda di non chiederla isolatamente, ma solo combinata con la capacità totale di legare il ferro (TIBC).

TRANSFERRINA O total iron-binding capacity (TIBC):
La transferrina proteina di trasporto può essere misurata direttamente con metodo immunologico o più frequentemente dedotta come TIBC la quale rappresenta la quantità di ferro aggiunto che può essere legato in modo specifico, cioè dalla transferrina in esso contenuta.
La sintesi della transferrina è regolata dallo stato marziale e quindi aumenta (e indirettamente anche la TIBC) linearmente fino approssimativamente a valori di 400 µg/L nelle situazioni di deplezione dei depositi ed è ridotta quando i depositi sono aumentati.
La sua concentrazione è condizionata anche da altri fattori non correlati allo stato del ferro e che ne limitano l’utilizzo diagnostico: si osserva una riduzione nelle infiammazioni, nelle infezioni, nelle epatopatie, nelle neoplasie, nella sindrome nefrosica e e nella malnutrizione; mentre aumenta in corso di terapia con contraccettivi orali. Risulta pertanto un parametro laboratoristico dell’assetto marziale ma poco sensibile.

SATURAZIONE TRANSFERRINICA (TSAT):
LA TSAT rappresenta la percentuale di siti di transferrina legati dal ferro a quelli totali se le molecole della transferrina fossero tutte saturate, quindi il rapporto tra la sideremia e la TIBC espresso in percentuale.
Ha gli stessi limiti della sidermia e della transferrinemia (variazioni diurne e bassa specificità).

FERRITINEMIA:
La determinazione della ferritina sierica, nonostante questa sia quantitativamente irrilevante rispetto alla ferritina intra-cellulare (meno dell’1%), ma proporzionalmente fedele ha un peso diagnostico fondamentale.
Essa rappresenta infatti, l’indice più accurato per la valutazione dei depositi corporei di ferro, poichè di fatto la concentrazione di ferritina nel siero è strettamente correlata alla quantità di ferritina intracellulare che a sua volta è prodotta in funzione del ferro intra-cellulare.
La ferritina è quindi un indice indispensabile per la valutazione degli stati di deplezione ferrica.
Vi è stretta correlazione tra ferritina e ferro di deposito mobilizzabile: 1µg/L di ferritina corrisponde infatti a 8-10 mg di ferro di deposito.

L’esaurimento dei depositi di ferro si accompagna ad una riduzione della ferritinemia, rendendo tale parametro il più precoce marker di deficit di ferro e la più utile misura capace da sola di informare sullo stato di ferro.
Variazioni significative della ferritinemia si hanno nel corso dell’età e tra i sessi, per cui è necessario utilizzare intervalli di riferimenti specifici.
Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza la ferritina si riduce anche quando i depositi midollari sono presenti e anhce in corso di supplementazione di ferro, rendendo poco utile la sua determinazione. Tende inoltre, ad essere più bassa nelle donne rispetto agli uomini, per i più bassi depositi di ferro presenti nelle donne.

Va peraltro sottolineato che la concentrazione sierica di ferritina aumenta indipendemente dai depositi di ferro, perdendo pertanto utilità diagnositica, nelle situazioni in cui si comporta come proteina della fase acuta e come marcatore indiretto di replicazione tumorale: infiammazione, infezioni, neoplasie, epatopatie.
Aumenta inoltre nell’alcolismo, nelle trasfusioni, nelle terapia marziali per os, nell’ipertiroidismo e con i contraccettivi orali.

Devant une anémie hypochrome, le dosage de la ferritine permet de distinguer les anémies hypochromes par carence martiale (ferritine basse) des anémies inflammatoires (ferritine >800 µg/L). 

RACCOMANDAZIONI

  • L’impiego della richiesta isolata di sideremia NON trova giustificazione, poichè essa da sola non è un parametro specifico di sideropenia, è soggetta ad estrema variabilità e costituisce una misura incompleta dell’assetto lipidico.
  • La transferrinemia o total iron binding capacity (TIBC), se isolatamente considerata, non rappresenta un indicatore compelto dell’assetto marziale.
  • La ferritinemia è un inidcatore accurato dei depositi marziali nell’organismo ed è il parametro di laboratorio che, pur preso da solo, consente meglio degli altri parametri l’identificazione della condizione di sideropenia. Essa consente inoltre la verifica della correzione della sideropenia dopo opportuna reintegrazione marziale.
  • Limiti della ferritina sierica nella definizione dello stato carenziale di ferro sono gli stati flogistici cronici e le patologie neoplastiche, ove livelli elevati della ferritinemia, correlati al sequestro macrofagico di ferro, si accompagna ad inadeguato sviluppo dell’eritrone (anemia da disordini infiammatori cronici).
  • Il ricorso al dosaggio del recettore solubile della transferrina va limitato solo al percorso diagnostico differenziale tra anemia sideropenica e anemia da stati infiammatori cronici, in combinazione con la richiesta della ferritinemia. I livelli di sTfR sono ridotti nella sideropenia e normali negli stati flogistici: la mancanza di standardizzazione di tale parametro NON ne rende tuttavia giustificabile la richiesta routinaria.

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diagnosi e cura

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PIASTRINOPENIA.


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PIASTRINOPENIA.

Musée du Lavande – septembre 2012.

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Farmaci che includono piastrinopenia, un esempio: l’eparina.

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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA.


CHE COSA E’ LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una patologia neoplastica del sistema linfatico caratterizzata da un accumulo di linfociti nel sangue periferico, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza).
Rappresenta la forma di leucemia di più frequente riscontro nel mondo occidentale ed è tipicamente una malattia dell’adulto anziano in quanto l’età media di insorgenza è intorno ai 65 anni.

Nella maggior parte dei casi (60%) il sospetto diagnostico viene posto in maniera occasionale: sono pazienti in pieno benessere che presentano un aumento dei globuli bianchi (leucocitosi) all’esame emocromocitometrico; nei rimanenti casi la  malattia viene diagnosticata per la comparsa di un aumento volumetrico di uno o  più linfonodi delle stazioni linfoghiandolari supercifiali (collo, ascelle, inguine). Inizialmente, non potendo escludere una forma infettiva, l’adenopatia viene sottoposta ad un trattamento antibiotico mirato; nel caso in cui tale trattamento non sortisca alcun effetto vengono effettuati ulteriroi accertamenti, tra cui un emocromo che mostra una alterazione nella conta dei globuli bianchi (GB) e che di conseguenza indirizza verso un sospetto diagnostico di patologia linfoproliferativa.

I SINTOMI

Circa nei 2/3 dei casi la diagnosi di LLC è casuale e pertanto, in questi pazienti la malattia decorre in maniera asintomatica. Questa quota di pazienti presenta una sopravvivenza molto lunga, e pertanto negli stadi iniziali spesso non è indicato iniziare un trattamento citoriduttivo. Nei pazienti sintomatici, la più frequente modalità di presentazione è la comparsa di una adenopatia generalizzata: sono interessate preferenzialmente le stazioni linfondali del collo, delle ascelle o dell’inguine e i linfonodi sono qausi sempre di consistenza non dura, non dolenti e senza tendenza a confluire in pacchetti. Frequneti sono anche l’aumento di dimensioni della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia).

Con il porgredire della malattia possono comparire altri sintomi, che non sono caratteristici della LLC ma sono comuni ad altre patologie linfoproliferative, e sono conseguenti all’invasione del midollo osseo da parte di linfociti neoopalstici: la stanchezza, associata a pallore cutaneo e palpitazioni sono una conseguenza dell’anemia, mentre le manifestazioni emorragiche sono secondarie alla riduzione delle piastrine.

Inoltre l’accumulo dei linfociti patologici ostacola la normale produzione da parte del midollo osseo di linfociti e granulociti neutrofili, che sono le cellule deputate a difendere l’organismo dai microrganismi patogeni; in questo modo si crea uno stato di immunodeficienza che predispone l’individuo malato all’insorgenza di infezioni.

Infine in un 5% di pazienti la malattia si può manifestare sotto forma di fenomeni autoimmuni, cioè produzione di anticopri contro antigeni propri, in particolare antigeni di globuli rossi e piastrine, dando origine a patologie quali l’anemia emolitica autoimmune, la piastrinopatia autoimmune o più raramente l’associazione di entrambi (sindrome di Fisher-Evans).

Pertanto l’approccio clinico ai pazienti con LLC deve mirare sia alla valutazione dei segni clinici che esprimono l’accumulo dei linfociti neoplastici, così come degli effetti correlati allo squilibrio immunologico che tale patologia determina e che sono appunto rappresentati dalle infezioni e dalle complicanze autoimmuni.

ORIGINE E DECORSO DELLA LLC

Nonostante negli ultimi anni siano stati fatti degli enormi passi avanti nella compresnione dei meccanismi di funzionamento della cellula tumorale, sono ancora ignoti i fattori che portano all’insorgenza dei tumori. La ricerca ha mostrato che la probabilità di ammalarsi di un tumore è legata principalmente a due fattori:

  • fattori ambientali
  • caratteristiche genetiche dell’individuo.

Per quanto riguarda la LLC a differenza di latri tipi di leucemia, la sua insorgenza non è influenzata dall’esposizione a radiazioni ionizzanti e ad agenti chimici.

Viceversa, diversi studi hanno dimostrato la possibilità che fattori genetici o familiari possono predisporre ad un più elevato rischio di sviluppare la malattia.
Infatti nei parenti di primo grado di pazienti affetti da LLC è stata osservata un’incidenza di casi da 2 a 7 volte maggiore rispetto a quella osservata in una popolazione normale di controllo.

Anche per la LLC, nonostante numerosi progressi compiuti negli ultimi anni, non sono ancora stati definiti con certezza i meccanismo responsabili della trasformazione di un linfocita normale in senso neoplastico. I linfociti sono cellule fondamentali del sistema immunitario di un individuo; essi raooresentano le cosiddette “sentinelle” che in condizioni normali sorvegliano costantamente l’organismo e osno pronti in ogni momento ad attivare la risposta immune nei confronti di agenti patogeni, siano essi microorganismi o cellule tumorali; si distinguono in B o T a seconda che la risposta immunitaria sia prevalentemente anticorpo-mediata o cellule-mediata. Nel caso della LLC si verifica che uno di questi linfociti (nella maggior parte dei casi un linfocita B) subisce una trasformazione in senso neoplastico e dà origine ad un clone linfocitario, cioè una popolazione di cellule uguali tra loro e che presentano 2 caratterictiche peculiari:

  1. non rispondono più agli stimoli fisiologici
  2. hanno perso la capacità di andare incontro ad apoptosi, cioè la morte programmata della cellula.

In questo modo i linfociti neoplastici continuano a dividersi e ad accumularsi nel sangue periferico, nel midollo osseo, negli organi linfatici (linfociti e milza) e talora negli organi extralinfatici.

COME VIENE DIAGNOSTICATA

Nei 2/3 dei casi la diagnosi di LLC è casuale ed avviene in seguito al riscontro di un aumento della conta assoluta dei linfociti (osservata alla formula leucocitaria) durante l’esecuzione di normali esami del sangue di controllo.
E’ ragionevole porre il sospetto di malattia linfoproliferativa leucemica in presenza di un incremento del numero di linfociti nel sangue periferico superiore a 4.000/mmc; successivamente l’esame morfologico, cioè l’osservazione dello striscio di sangue periferico al microscopio ottico, integrato dall’immunofenotipo, che valuta la co-espressione di antigeni caratteristici delle cellule leucemiche, consentono di formulare la diagnosi definitiva di LLC e di distinguerla dalle linfocitosi reattive benigne.

Nei rimanenti 30% dei casi la malattia viene scoperta in seguito alla comparsa di uno o più linfonodi ingrossati di volume, ch epersistono nonostante un trattamento antibiotico; meno frequentemente una storia di infezioni recidivanti induce il medico curante a sottoporre il prorpio paziente ad una serie di esami laboratoristici di controllo, tra cui un emocromo.

Infine in una piccola percentuale di pazienti il sospetto di LLC può derivare dal riscontro di un’anemia o una piastrinopenia.
Una volta che si ha il sospetto di certezza e a capire il grado di estensione della malattia. Più precisamente è inidcato richieder:

  • emocromo
  • dosaggio delle immunoglobuline
  • test di Coombs e ricerca anticorpi antipiastrine
  • tipizzazione linfocitaria su sangue periferico
  • TAC collo, torace, addome superiore ed inferiore.
  • aspirato midollare e biopsia ossea.

La biopsia linfonodale può essere di utilità diagnostica quando la tipizzazione linfocitaria su sangue periferico non è chiaramente indicativa di LLC, diventa invece indispensabile quando il quadro clinico è suggestivo per una trasformazione della malattia in una forma più suggestiva (sindrome di Richter).

INNSBRUCK.

Aspirato midollare:
E’ un esame che permette di ottenere un campione di sangue midollare per analisi di vario tipo (morfologia, immunofenotipo, biologia molecolare). Il prelievo del midollo viene eseguito in regime ambulatoriale, previa anestesia locale, dalla cresta iliaca posteriore, all’incirca al margine superiore del gluteo. In tutto, la procedura ha la durata di circa 10-15 minuti, ma il tempo effettivamente richiesto per la biopsia (inserimento dell’ago e aspirazione) è di 1 minuto. Se eseguito da mani esperte, l’aspirato midollare non comporta un particolare dolore; l’unico momentro in cui è facile, che il paziente avverta fastidio è rappresentato dall’aspirazione del midollo, una fase che dura 10-30 secondi al massimo. L’intensità del dolore avvertito con l’aspirato midollare è sicuramente inferiore a quello causato da un’estrazione dentaria. L’aspirato midollare non lacia esiti e, dopo qualche minuto dal termine della manovra, il paziente può camminare ed andare a casa. Di frequente, assieme all’aspirato midollare non lascia esiti e, dopo qualche minuto dal termine della manovra, ilpaziente può camminare ed anadre a casa. Di frequente, assieme all’aspirato midollare viene eseguita la biopsia ossea. E’ imporatnte che il paziente avverta il medico se è a conoscenza di essere allaergico agli anetetici locali.

Biopsia ossea
La biopsia ossea è una procedura che consente di prelevare dal bacino un piccolo cilindro osseo, del diametro di pochi millimetri e della lunghezza di 1.5-2 cm. Il prelievo di osso viene utilizzato per l’indagine istologica del midollo, che consente di osservare il midollo osseo all’interno del tessuto osseo. Questo esame fornisce informazioni aggiuntive all’indagine morfologica effettuata sul sangue midollare da aspirato. La biopsia ossea viene frequentemente eseguita in concomitanza con l’aspirato midollare.

Innsbruck natale 2011.

LA PROGNOSI

Da punto di vista prognostico la LLC presenta un decorso molto eterogeneo. Alcuni soggetti infatti mostrano un andamento estremamente indolente, che non richiede terapia per più di 10 anni, mentre altri soggetti possono andare incontro ad una crescita del clone leucemico relativamente rapida con una sopravvivenza di pochi anni.

Diventa quindi, di fondamentale importanza essere a conoscenza già alla diagnosi di fattori prognostici che possano predire l’evolutività nel tempo della malattia.
I fattori prognostici tradizionali sono principalmente rappresentati da:

  • stadio clinico, che riflette la massa tumorale
  • tempo di raddioppamento dei linfociti
  • dosaggio della β2microglobulina: le plasmacellule producono e rilasciano in circolo beta2microglobulina. Spesso, in corso di LLC i livelli di beta2microglobulina sono più elevati rispetto al normale e si è visto come i livelli sierici di β2microglobulina siano un importante indicatore dell’evolutività della malattia. Va ricordato tuttavia che l’esame non è assolutamente specifico, poichè la β2microglobulina viene prodotta anche da altri tipi cellulari ed i suoi livelli possono aumentare in alcune condizioni fisiologiche come accade, ad esempio, durante le infezioni.
  • dosaggio della lattico deidrogenasi (LDH).

Nell’ultimo decennio importanti contributi alla ricerca in campo diagnostico sono stati portati grazie all’applicazione di nuove tecniche di immunologia, citogenetica e biologia molecolare; in particolare i seguenti parametri di laboratorio:

  • elevata espressione dell’antigene CD38 sulle cellule leucemiche
  • delezioni (cioè la mancanza di una piccola parte) dei cromosomi 11 e 17
  • Assenza di mutazioni somatiche a carico dei geni che codificano per una porzione delle immunoglobuline delle cellule leucemiche.

risultano essere associati ad una prognosi sfavorevole, rappresentano cioè fattori predittivi di scarsa risposta alle terapie convenzionali. In definitiva, grazie all’apporto di queste nuove tecniche, abbiamo a disposizione un pannello completo di parametri clinici e di laboratorio che ci permettono di suddividere i pazienti in differenti gruppi di rischio, e quindi di impostare il programma terapeutico più appropriato sulla scorta di questi parametri prognostici.

Citogenetica:
L’esame citogenetico consente di visualizzare i cromosomi delle cellule del midollo. QUesto esame viene eseguito alla diagnosi a partire da sangue ottenuto mediante aspirato midollare. La citogenetica fornisce importanti informazioni prognostiche. In particolare le alterazioni a acrico dei cromosomi 11 e 17 hanno un significato prognostico sfavorevole. Queste informazioni, integrate con quelle ricavate dagli altri esami, servono a valuatre il grado di aggressività della malattia e, quindi aiutano il medico nella decisione terapeutica.

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LA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLA CARENZA DI FERRO


LA CARENZA DI FERRO

Il deficit di ferro (ID) è un insufficiente apporto, rispetto alle richieste, di ferro all’eritrone e agli altri tessuti. E’ il più comune deficit nutrizionale nel mondo, sia nei Paesi sviluppati sia in via di sviluppo e rappresenta la principale causa di anemia.
Il deficit di ferro si sviluppa tipicamente attraverso tre stadi sequenziali corrispondenti a livelli di gravità crescente, di cui l’anemia rappresenta solo lo stadio finale:

  • Stadio I: o prelatente, deplezione dei depositi
  • Stadio II: latente o subclinico, eritropoiesi ferrocarente
  • Stadio III: o manifesto, anemia sideropenica.

Nello stadio più precoce i depositi di ferro si esauriscono progressivamente (bilancio di ferro negativo), ma non ci sono effetti sulle funzioni essenziali del ferro perché è ancora sufficiente il ferro assorbito dall’intestino e quello rilasciato dall’eritrocateresi. Questa fase può essere caratterizzata di bassi livelli di ferritina sierica.
Quando i depositi sono completamente esauriti si passa al secondo stadio in cui si sviluppa un deficit di ferro con compromissione della sintesi emoglobinica e dei processi enzimatici metabolici tessutali che può portare a delle anomalie nelle funzioni fisiologiche (quali una ridotta capacità lavorativa); quaesta fase è caratterizzata da bassi livelli di sideremia e di saturazione della transferrina (TSAT), aumento della transferrina, della protoporfirina libera eritrocitaria o zincoprotoporfirina (ZPP) e del recettore solubile della transferrina (sTfR). L’emoglobina (Hb) e il volume corpuscolare medio (VCM) sono ridotti ma ancora nell’ambito di normalità ed eventualmente possono comparire nel sangue periferico delle emazie ipocromiche.
Nell’ultimo e più severo stadio, l’unico determinabile con la concentrazione di Hb, l’apporto di ferro all’eritrone è insufficiente a mantenere un’adeguata concentrazione di Hb che scende sotto i valori normali insieme con la diminuzione di MCV: si realizza una carenza assoluta con deplezione di ferro in tutti i distretti, che si manifesta come anemia sideropenica ipocromica microcitica, con TSAT < 15% e ferritina > 12 microg/L.

Il secondo stadio, quello dell’eritropoiesi ferrocarente, solitamente preso per indicare il deficit di ferro in assenza di anemia, è talora identificato come carenza funzionale di ferro perché coinvolge il compartimento funzionale o metabolico del ferro, rappresentato dalle sedi di utilizzo del ferro, in primis a livello dell’eritrone. Il ridotto apporto di ferro all’eritrone può realizzarsi non solo per la deplezione dei depositi di ferro, ma anche in presenza di quantità di ferro adeguate od eccessive nei depositi ed è in quest’ultima accezione che viene utilizzato più correttamente il termine di deficit funzionale di ferro: ciò si verifica o per un blocco del ferro a livello macrofagico, sostenuto da citochine proinfiammatorie che aumentano a livello cellulare l’immagazzinamento del ferro come ferirtina e ne ostacolano la dismissione (come si verifica nelle malattie infiammatorie croniche), o per una forte stimolazione dell’eritropoiesi come nella terapia con eritropoietina (EPO), per cui il ferro liberato dai depositi e veicolato dalla transferrina non riesce a raggiungere con sufficiente rapidità gli eritrobalsti in via d proliferazione. Tale situazione si associa a TSAT <20% con ferritina normale o aumentata (>100, in alcuni studi >500 micro/L), percentuale di eritrociti ipocromici (%HYPO) >10% (in alcuni studi >3-6%) e con contenuto di emoglobina reticolocitaria (CHr)

LA CAUSA DELLA CARENZA DI FERRO

La causa prevalente della carenza di ferro nel Nord America ed in Europa è un insufficiente apporto di ferro alimentare per una dieta incongrua nelle persone che richiedono un aumentato fabbisogno di ferro (donne in età fertile per la deplezione di ferro con le mestruazioni e la gravidanza, bambini e adolescenti durante le fasi di rapida crescita), anche quando l’apporto dietetico è adeguato, un deficit può verificarsi per un insufficiente assorbimento di ferro, come nelle sindromi da malassorbimento, nelle ipo-acloridrie, nelle diete con sostanze che diminuiscono l’assorbimento del ferro (fosfati, fitati, ossalati, tannini) nel picacismo (ingestione di terra o argilla).

La seconda più comune causa di carenza marziale, specialmente nei maschi adulti e nelle donne in menopausa, è la perdita di sangue spesso cronica ed occulta, dovuta ad interventi chirurgici, donazioni di sangue, dialisi, sanguinamenti gastrointestinali o uterini da traumi, neoplasie, displasie, malattie infiammatorie incluso il morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa, farmaci.
Nei paesi sottosviluppati l’anemia sideropenica è 6-8 volte più frequente, risultato di una inadeguata nutrizione (dieta povera di carne) o di perdite gastroenteriche da parassitosi intestinali, in particolare l’ancilostomiasi e la schistosomiasi che interessano quasi un quinto della popolazione mondiale, soprattutto donne e bambini. Anemia sideropenica può verificarsi anche per perdita urinaria di ferro come nell’emoglobinuria parossistica notturna o nelle anemie emolitiche intravascolari acute (con emoglobinuria) o croniche (con emosiderinuria) o per perdita di ferro come emosiderina dal polmone nell’emosiderosi polmonare.

LIBANO.

LIBANO.

LA DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO

La diagnosi di deficit di ferro è una diagnosi di laboratorio. In assenza di anemia, il deficit di ferro è asintomatico e può rimanere tale anche con una lieve o moderata anemia se questa si è instaurata lentamente. I segni e i sintomi riferibili sia all’anemia sia alla carenza di ferro nei tessuti compaiono in modo graduale e progressivo. L’astenia, il disturbo più frequentemente riferito, è aspecifico, comune al 20-30% delle prime visite mediche, raramente preso in considerazione nei soggetti non anemici.
La diagnosi deve essere accurata e precoce per distinguere tra un ID e un’anemia da malattia cronica (ACD) caratteristica delle infiammazioni, infezioni, connettiviti e neoplasie, e tra una ACD e una forma combinata ID/ACD, per prevenirne le complicanze sistemiche, perché può essere spia di una neoplasia gastro-enterica, per evitare una inadeguata risposta alla terapia con EPO, perché l’anemia sideropenica risponde prontamente alla terapia. Oltre all’ACD, la diagnosi differenziale va posta nei confronti delle altre anemie microcitiche quali le talassemie (alfa e beta), la sferocitosi ereditaria, l’anemia saturnina, l’anemia da HbC o D, le anemie sideroblastiche, le anemie da carenza di vitamina B6 e l’anemia da carenza proteica grave.
Gli esami di laboratorio disponibili per la diagnosi di carenza di ferro nei suoi diversi stadi sono molteplici e possono essere didatticamente catalogati come esami biochimici (sideremia, transferrina, ferritina, zincoprotoporfirina, recettore solubile della transferrina) ed esami ematologici (morfologia del midollo osseo e del sangue periferico, indici eritrocitari, indici reticolocitari).

EASMI BIOCHIMICI

SIDEREMIA

La concentrazione sierica di ferro si riduce dopo che i depositi di ferro sono completamente esauriti e prima che diminuisca l’emoglobina (Hb), ed è quindi sensibile allo stadio di lieve deficit di ferro. Tuttavia il suo utilizzo è limitato da fattori analitici (metodo utilizzato e presenza di emolisi), dalle ampie variazioni da giorno a giorno (fino al 100% nelle 24 ore in soggetti sani e con valori più alti verso sera) e dalla mancanza di specificità: bassi valori si possono trovare in varie situazioni quali donazioni o perdite di sangue, gravidanza, infezioni, flogosi acute e croniche, shock, febbre, neoplasie, infarto miocardico. La sideremia può transitoriamente aumentare dopo l’ingestione di carne o la terapia orale con ferro.
Non essendo specifica come singola misura dello stato di ferro se non in casi estremi (valori molto bassi o molto alti), solitamente la sideremia è utilizzata in combinazione con altri parametri di misura dello stato del ferro. Poichè la sua utilità è condizionata da una situazione di alta prevalenza di sideropenia, in situazioni non complicate e aggiungendo poco al valore diagnostico della ferritinemia, si raccomanda di non usare questo test in aggiunta alla ferritina per la valutazione del deficit di ferro.

TRANSFERRINA E TOTAL IRON-BINDING CAPACITY (TIBC)

La transferrina è la proteina di trasporto del ferro. La sua determinazione viene generalmente richiesta insieme alla sideremia. Può essere misurata direttamente con metodo immunologico o essere espressa come capacità totale legante il ferro (TIBC) che rappresenta la quantità di ferro aggiunto che può essere legato in modo specifico dal plasma. In condizioni normali i due valori sono correlati ma non in alcune situazioni patologiche. La sintesi della transferrina è regolata dallo stato marziale e quindi aumenta (e indirettamente anche il TIBC) linearmente fino approssimativamente a valori di 400 microg/L nelle situazioni di deplezione dei depositi ed è ridotta quando i  depositi sono aumentati. La sua concentrazione è condizionata anche da altri fattori non correlati allo stato del ferro e che ne limitano l’utilizzo diagnostico: si riduce nelle infiammazioni, nelle infezioni, nelle epatopatie, nelle neoplasie, nelle sindrome nefrosica e nella malnutrizione mentre aumenta in corso di terapia con contraccetivi orali. E’ quindi un parametro specifico ma poco sensibile.

SATURAZIONE TRANSFERRINICA (TSAT)

La TSAT rappresenta la percentuale dei siti di transferrina legati dal ferro rispetto a quelli totali se le molecole della transferrina fossero tutte saturate, quindi il rapporto tra le sideremia e la TIBC espresso in percentuale.  Se non si hanno i valori della TIBC ma quelli della transferrina, è possibile fare una stima teorica di quanto ferro sarebbe legato se la transferrina fosse completamente satura, considerando che 1 mg di transferrina trasporta al massimo 1,41 g di ferro. Pertanto:
TSAT = Ferro (microg/dL)/(Tf (mg/dL) x 1.41) x 100
oppure
TSAT = Ferro (microg/dL)/ Tf (mg/dL) x 70.9
Bassi valori di TSAT suggeriscono depositi di ferro ridotti. La sua riduzione si manifesta prima che si sviluppi l’anemia ma non in modo da individuare precocemente il deficit di ferro e pertanto è meno sensibile della ferritina. Poiché riflette il ferro trasportato piuttosto che quello di deposito, è un indicatore dell’apparato del ferro alle sedi di utilizzo (eritrone). Un valore di TSAT <16% è un indice accurato di eritropoiesi ferrocarente ed è un utile marcatore per valutare il deficit funzionale di ferro, in cui la ferritina può essere normale. Fornisce inoltre informazioni aggiuntive rispetto ai due componenti della frazione: sul piano terapeutico a parità di sideremia la possibilità di incrementare il ferro di trasporto dipende dalla percentuale di Tf libera. Ha gli stessi limiti della sideremia e della transferrinemia (variazioni diurne e bassa specificità). Risulta anche ridotta nelle malattie infiammatorie e quindi non permette di discriminare tra deficit di ferro e anemia da malattia cronica. Pertanto valori normali o aumentati sono più utili nell’escludere la sideropenia di valori bassi nell’identificarli.

FERRITINA

La concentrazione sierica della ferritina è una misura ampiamente usata nella pratica clinica e per gli screening come marker affidabile e specifico dei depositi di ferro in soggetti sani e in condizioni stazionarie; misure su salassi ripetuti hanno evidenziato una stretta correlazione tra ferritina e ferro di deposito mobilizzabile dimostrando che 1 microg/L di ferritina corrisponde a 8-10 mg di ferro di deposito. Quando i depositi di ferro si esauriscono, i livelli sierici di ferritina diminuiscono, rendendo tale parametro il più precoce marker di deficit di ferro.
Variazioni significative della ferritinemia si hanno nel corso dell’età e tra i sessi, per cui è necessario utilizzare intervalli di riferimento specifici. Bambini e gravide hanno generalmente valori di ferritina vicini o nell’ambito del defcit di ferro.
Nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza la ferritina si riduce anche quando i depositi midollari sono presenti e anche in corso di supplementazione di ferro, rendendo poco utile la sua determinazione. Tende inoltre ad essere più bassa nelle donne rispetto agli uomini, per i più bassi depositi di ferro nelle donne. In entrambi i sessi c’è una distribuzione asimmetrica con una coda che si allunga verso valori più alti con l’età.
Negli uomini la ferritina aumenta nella seconda decade, rimane quindi stabile e risale poi lentamente fino a 65 anni. Nelle donne rimane bassa fino ai 45 anni per poi risalire con la menopausa e la cessazione delle mestruazioni e raggiungere gli stessi valori degli uomini verso i 60-70 anni.
LA CONCENTRAZIONE SIERICA DI ferritina aumenta indipendentemente dai depositi di ferro, perdendo di fatto ogni utilità diagnostica, nelle situazioni in cui si comporta come proteina della fase acuta e come marker tumorale: infiammazioni, infezioni, neoplasie, epatopatie. Aumenta inoltre nell’alcolismo, nelle trasfusioni, nelle terapie marziali per os, nell’ipertiroidismo e con i contraccettivi orali, mentre la carenza di ferro è la sola causa di una sua bassa concentrazione, escludendo il deficit di vitamina C e l’ipotiroidismo. Valori nell’ambito di normalità sono indicativi di sufficiente quantità di ferro solo in assenza di tali condizioni. C’è un generale consenso che concentrazioni di ferritina sierica

Serie di ematologia di laboratorio – a cura del GdS-E SIMeL

P.Doretto, P. Cappelletti
Patologia Clinica, Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliera “S: Maria degli Angeli” di Pordenone.

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