Archivi del mese: marzo 2012

IPOKALIEMIA O IPOPOTASSIEMIA.


IPOPOTASSIEMIA O IPOKALIEMIA

Cause

  • perdite gastrointestinali (es. vomito, diarrea, sondino nasogastrico)
  • perdite renali (terapia diuretica)
  • inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)
  • iperaldosteronismo, iperidratazione.
  • somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule.
I segni di ipopotassiemia raramente insorgono per valori superiori a 2.5 mEq/l. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico.
Una ipomagnesemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia e quindi va corretta contemporaneamente.
Terapia orale
  • Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle, frutta secca, spinaci, patata, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molti ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di potassio.
  • KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale, che possono essere diluite in succhi di frutta e somministrate immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.
  • Nelle forme lievi: aspartato di potassio POLASE bust, cpr dopo ii pasti. I preparati ritardo possono provocare raramente ulcere intestinali.
  • Diuretici risparmiatori di potassio, rendono di solito le somministrazioni di prodotti a base di potassio ed è il metodo più efficace.
  • ACE-inibitori.

Erbe e squilibri elettrolitici

La maggior parte dei principi attivi contenuti nelle erbe viene eliminato attraverso il rene e l’uso di rimedi a base di erbe è stato associato a diversi tipi di danno renale che vanno dall’insufficienza renale acuta (IRA) ai difetti tubulari, alla malattia renale cronica fino al carcinoma uroteliale. Anche l’equilibrio elettrolitico può essere alterato in seguito all’uso di piante con conseguenza a livello cardiocircolatorio e neurologico, in aprticolare in pazienti con precedenti fattori di rischio o ch eassumono farmaci o alimenti interagenti.

E’ ben nota per esempio, l’azione mineralcorticoide della radice di liquirizia (glycirrhiza glabra) legata alla inattivazione dell’enzima ch econverte il cortisolo in cortisone inattivo a livello dei tubuli renali. Il cortisolo così accumulato svolge una attività mineralcorticoide con ritenzione di sodio, rischio di ipertensione e perdita di potassio che, se grave può portare a rabdomiolisi e insufficienza renale acuta.
Sono descritti in letteratura numerosi casi di debolezza muscolare, ipertensione, miopatia in persone sia giovani sia anziane che facevano uso di grandi quantità di prodotti a base di liquirizia in svariati contesti, dalla cessazione del fumo alle problematiche dei disturbi dell’apettito, al semplice uso per piacere. Le segnalazioni più recenti suggersicono che l’età avanzata, l’ipertensione, la dose e il periodo di assunzione sono fattori di rischio per lo sviluppo dello pseudo-aldosteronismo da liquirizia.

I lassativi antrachinonici a base di erbe come l’aloe, la senna, la cascara e il rabarbaro possono causare invece ipopotassiemia se usati per lunghi periodi. L’abuso di lassativi non è solo un problema degli anziani con stitichezza cronica, ma è frequente nelle persone con disturbi dell’appetito (anoressia, bulimia) o in determinate categorie di sportivi (che devono rientrare in determinate categorie di peso). Sono descritti casi in cui la perdita di potassio ha determianto debolezza muscolare e stanchezza, fino ad arrivare a paralisi muscolare, rabdomiolisi con insufficienza renale e aritmie cardiache.

Il rabarbaro è anche ricco di acido ossalico e può contribuire alla formazione di calcoli.
Il succo di un rimedio tradizionale polinesiano a base di noni (Morinda citrifolia), così come il  tarassaco (Tarassacum officinale), ortica (Utrica dioica) ed erba medica (Medicago sativa) hanno un alto contenuto di potassio e possono determinare, se usati in quantità molto elevata, iperpotassiemia, particolarmente nei pazienti con IRC . Queste e molte altre piante sono usate tradizionalmente come adiuvanti nella diuresi, cosa che richiede una certa cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Anche alimenti di uso comune possono causare alterazioni elettrolitiche se consumati in quantità eccessive o da soggetti con condizioni predisponenti. Sono descritti numerosi casi di iperpotassiemia in pazienti con IR, diabetici o con altre patologie (schizofrenia, HIV) che assumevano grandi quantità di succhi di frutta.

Nella tabella seguente vengono ricordati i frutti e i succhi a elevato contenuto di potassio.

  • Banane
  • Succo di pomodoro
  • Pesca
  • Succo d’arancia
  • Succo di pompelmo
  • Succo di mela
  • Cocomero
  • Fagioli
  • Piselli
  • asparagi
  • Patate
  • albicocche
  • Cavolfiori
  • Spinaci
  • Arachidi.

Introduction

Une Hypokaliemie définie par une kaliemie < 3.5 mmol/l est une anomalie fréquemment retrouvée en pratique médicale courante.
Le plus souvent asymptomatique et découverte à l’occasion d’un bilan biologique, elle peut  lorsque elle est sévère  metter en jeu le pronostic vital en raison des troubles du rythme cardiaque et de la fonction respiratoire.

les causes sont nombreuses, mais je n’aborderai que les hypokaliemis rencontrées en médecine générale. Parfois la cause est évidente mais dans certains cas elle parait mystérieuse.

Rappel physiologique

Le contenu en K du corps humain est d’environ 3500 mmol.
98% du K est localisé dans le secteur intracellulaire, essentiellement dans les muscles (3000 mmol) et accessoirement dans le foie (300 mmol) et dans les hématies (325 mmol). La teneur en K des cellules est de 150 mmol/l.
2% seulement sont contenus dans le liquide extra cellulaire à une concentration beaucoup plus basse de 3,5 à 5 mmol/l.

Le rapport Ki/Ke est le déterminant majeur du potentiel de repos de la membrane cellulaire. On comprend donc aisément qu’une petite variation de la kaliémie entraine des modifications importantes de ce potentiel. C’est la raison pour laquelle il existe une régulation très fine qui maintient le Ke dans le marge étroite de 3.5 à 5 mmol/l.
Les mouvements du K entre les cellules et le SEC sont à l’état physiologique régulés par 2 hormones: insuline et catécholamines. En pathologie, il faut ajouter l’équilibre acido-basique.
L’équilibre des entrées et des sorties est assuré par le rein dans le tube collecteur cortical sous la dépendance de l’aldosterone.

APPROCHE DIAGNOSTIQUE

Chez les patients ayant une kaliémie ❤ mmol/l, il faut dans un 1er temps apprécier le degré d’urgence qui passe par la réalisation d’un ECG. En l’absence d’anomalie, la démarche diagnostique peut alors commencer.
Je n’insisterai pas sur les situations aigues aboutissants à un transfert anormale de K extra cellulare vers le secteur intracellulaire. Elles sont essentiellement médicamenteuse et je ne citerai que 2 situation, la 1ère l’administration d’un bronchodilatateur en cas de crise d’asthme, la 2ème est l’administartion  d’une grande quantité d’insuline dans  l’acidose diabétique.

Le manque d’apport en K est exceptionnellement en cause car le rein, qui joue un role majeur dans la régulation du K a des capacités importantes de conservation du K et il faut une longue période de jeune come celle qu’on observe dans l’anorexie mentale, pour voir apparaitre une hypokaliémie.

Les 2 causes essentielles de hypokaliémies sont des pertes anormales de K d’origine rénale ou digetsive. parmi elles, la prise de diurétiques et la diarrhée et/ou les vomissements sont les premières causes à évoquer en médecine générale. Un interrogatoire bien conduit alors suffisant pour faire le diagnostic.

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MORBO DI PAGET.


La malattia di Paget (MdP) è una patologia ossea caratterizzata da alterazione focale del rimodellamento osseo. Anche se l’eziologia  rimane in buona parte sconosciuta, oggi sono disponibili terapie molto efficaci nel controllare l’anomalia del rimodellamento.
E’ la seconda più comune patologia del metabolsimo osseo dopo l’osteoporosi in alcuni Paesi come l’Europa, Il Nordamerica e l’Australia; mentre è rara in Asia e nei Paesi Arabi.
La MdP è spesso asintomatica e viene scoperta durante un dosaggio occasionale della fosfatasi alcalina sierica o l’esecuzione di una radiografia.

EZIOPATOGENESI

La causa della malattia di Paget è tuttora sconosciuta. L’evento patologico iniziale è rappresentato da un eccessivo riassorbimento osseo, seguito da una rapida neoformazione, ciò determina una formazione di tessuto osseo di scarsa qualità, poroso e sclerotico, responsabile dell’ipertrofia, dell’osteosclerosi e della fragilità che caratterizzano i segmenti interessati.
L’anomalia cellulare primaria della MdP è identificabile a livello dell’osteoclasta: gli osteoclasti all’interno delle lesioni pagetiche appaiono di dimensioni aumentate, con un grande numero di nuclei e, come è ormai stato largamente evidenziato, contengono inclusi nucleari e citoplasmatici ascrivibili a nucleocapsidi di virus della famiglia dei Paramixovirus. Tuttavia la relazione tra la malattia e l’infezione virale resta da chiarire.
E’ stata altresì considerata come possibile la componente genetica nella patogenesi della malattia: Esiste infatti una predisposizione familiare per la malattia di Paget in quanto dal 12 al 40% dei pazienti riferirebbe di almeno un parente di primo gardo affetto dalla malattia; inoltre l’analisi genetica delle famiglie pagetiche induce ad ipotizzare un’ereditarietà di tipo auotsomico dominante. Recentemente sono stati pubblicati studi che ipotizzano il ruolo di un gene predisponente localizzato sul braccio lungo del cromosoma 18. Esiste inoltre una differenza etnica nella prevalenza della malattia, negli Stati Uniti, per esempio, l’incidenza è del 3.9% nella razza bianca e solo dello 0.9% in tutte le altre razze considerate complessivamente.

QUADRO CLINICO

La MdP è caratterizzata da una alterazione del processo di rimodellamento osseo che:

  • non è finalizzato al mantenimento della integrità strutturale dell’osso e quindi della sua efficienza biomeccanica.
  • è conseguenza di un ritmo esagerato e disordinato.

Questo processo, nel tempo dà luogo alla formazione di un tessuto osseo metabolicamente e strutturalmente anormale, non sempre in grado di sopportare i normali stress meccanici, particolarmente soggetto a deformazioni, fratture da sforzo, fratture patologiche, incongruità articolari.
La deformità dei segmenti scheletrici colpiti dalla malattia altera la distribuzione del carico meccanico con conseguente aumentato rischio di artrosi secondaria.
L’aumento di volume della ossa coinvolte dal Paget può esitare nella compressione di strutture nervose quando ad essere interessati sono il cranio o la colonna vertebrale. La più tipica di queste radicoliti occorre a carico del nervo acustico con sordità secondaria.
l’osso pagetico è molto più vascolarizzate dell’osso normale e ciò concorre alla comparsa del dolore locale.

Da un punto di vista biochimico, l’aumento del riassorbimento osseo comporta un incremento dell’escrezione urinaria dei marcatori biochimici espressione del catabolismo (idrossiprolina e cross-link del collagene), mentre l’aumentata attività osteobalstica si manifesta con un incremento dei livelli di fosfatasi alcalina. Risultano solitamente entro i range di norma i livelli sierici di calcio e di fosforo. E’ possibile il riscontro di elevati livelli di calcemia, nel caso in cui una prolungata immobilizzazione di un paziente con malattia estesa causi un disaccoppiamento tra neoformazione e riassorbimento, a favore di quest’ultimo, oppure nel caso di un coesistente iperparatiroidismo secondario associato a malattia di Paget del 15-20% (con calcemia normale): si ritiene che in questi casi l’aumento del PTH rifletta la necessità di incrementare la disponibilità di calcio nelle fasi di attiva formazione dell’osso pagetico.
Il livello degli indici metabolici di neofromazione e di riassorbimento riflette la severità della anomalia del turnover osseo ed è proporzionale all’estensione di tessuto osseo interessato dalla malattia. Spesso i pazienti con elevati livelli di fosfatasemia  alcalina ossea (oltre 10 volte i valori normali) presentano un coinvolgimento delle ossa craniche.
Le deformazioni ossee sono un aspetto tipico della malattia di Paget, originalmente definita “osteitis deformans”. Esse possono localizzarsi a livello del cranio (protuberanza delle bozza frontali), degli arti, del volto e della tibia (con la tipica deformazione a sciabola).
L’ingrossamento delle ossa craniche può causare sordità per costrizione dell’VIII nervo cranico, cefalea e sindromi basilari con disturbi della marcia e dell’equilibrio, mentre la compressione sul midollo spinale da parte di vertebre deformate può determinare un quadro paraplegico.
ulteriori complicanze della malattia sono le fratture instabili che possono richiedere interventi chirurgici e lo scompenso cardiaco ad alta gittata legato a un diffuso interessamento scheletrico della malattia. La degenrazione sacromatosa rappresenta senza dubbio la complicanza più temibile e colpisce l’1% dei soggetti asintomatici, solitamente affetti da una forma poliostotica, con particolare predilezione per l’omero e il femore. Essa si manifesta raramente prima dei 70 anni con un acuirsi della sintomatologia dolorosa e un importante aumento della fosfatasi alcalina sierica.

Caty a San Marino - 2009.

DIAGNOSI

Diagnosi bioumorale
la malattia di Paget si associa ad incremento del turnover osseo e della maggior parte dei markers. I markers di turnover osseo riflettono con sufficiente accuratezza l’attività globale della malattia. La fosfatasi  alacalina (ALP) rappresenta il marker con maggior sensibilità diagnostica. I markers di riassorbimento osseo e l’osteocalcina sierica sono meno sensibili e accurati dell’ALP. In pazienti senza malattie epatiche la ALP totale riflette adeguatamente l’attività della malattia. Il dosaggio contemporaneo della GGT è utile per escludere la concomitanza di una malattia epatica cui riferire in parte l’incremento dell’ALP.
Nella MdP mono-ostotica e poco estesa solo la valutazione della ALP ossea (bone ALP) è dotata di sufficiente sensibilità. In forme molte limitate di MdP anche la bone ALP può essere normale.
Nei pazienti non trattati i livelli di ALP o bone ALP si correlano bene con il grado di captazione scintigrafica ossea.

Quindi, il rilievo di un incremento della fosfatasi alcalina (ALP) sierica non giustificato da altre patologie, specie a livello epatico, deve indurre a ricercare le lesioni pagetiche dello scheletro. Il dosaggio della ALP è utile sia in condizioni basali per definire l’attività della malattia, sia nel follow up, al fine di evidenziare le mutate condizioni di attività di malattia determinate dal trattamento: le terapia attualmente validate sono in gardo di ridurre questo parametro di circa la metà nella maggioranza dei pazienti.
Altri marker di neoformazione come la ALP ossea e il peptide N-terminale del precollagene di tipo I (PINP) e di riassorbimento come il telopeptide N-terminale (NTX) e il C-telopeptide (CTX) urinari possono risulatre indicativi nello studio della malattia di Paget.
Da quando sono disponibili per il trattamento i nuovi e più potenti bifosfonati i marker urinari come l’idrossiprolina, i cross-link del piridinio e i telopeptidi del collagene possono predire rapidamente un’eventuale risposta alla terapia, dal momento che con i nuovi farmaci si assiste a drammatiche riduzioni del riassorbimento osseo.

RACCOMANDAZIONI

  • La ALP totale è il marker di prima scelta per la diagnosi ed il monitoraggio del MdP.
  • In pazienti con concomitanti malattie epatiche o con forme di MdP molto ristrette (e normale ALP) è indicato il dosaggio della bone ALP.

La radiografia tradizionale
La diagnosi è tipicamente radiografica e basata su un ampio range di alterazioni Vedere sotto. Considerate individulamente le lesioni radiologiche non sono specifiche per il MdP, per cui spesso debbono essere prese in considerazione numerose diagnosi differenziali soprattutto nei confronti di malattie neoplastiche primitive dello scheletro o metastasi ossee. Tuttavia, le lesioni radiologiche nel loro complesso, soprattutto se affiancate da un quadro clinico e bioumorale suggestivo di MdP, consentono quasi sempre una diagnosi di ragionevole certezza. La TAC (specie ad alta risoluzione) può essere talora di ausilio nella diagnosi differenziale.
In un paziente in cui è individuata una lesione pagetica si pone il problema di verificare l’eventuale esistenza di altre localizzazioni. Per questo fine una scintigrafia ossea è da preferire ad una indagine radiografica “total body”.
La radiografia tradizionale (+ TAC) rappresenta lo strumento diagnostico più importante per individuare complicanze (es. artrosi secondaria di articolazioni adiacenti, fratture e deformità) o per seguirne la loro evoluzione.

Caratteristiche radiografiche del morbo di Paget.

  • Forme iniziali – prevalentemente litiche: fissurazione a V della corticale delle ossa lunghe, osteoporosi circoscritta del cranio.
  • Fase intermedia (litica e sclerotica): ispessimento della corticale. Indistinguibilità del confine cortico-midollare. Accentuazione del disegno trabecolare.
  • Fase tardiva – prevalentemente sclerotica: ispessimento delle ossa lunghe. Aumento della sezione ossea. Sclerosi.

La scintigrafia ossea
per lo più condotta con un bifosfonato tracciante marcato con tecnezio (Tc 99) o con fluoro presenta rispetto alla radiologia una maggiore sensibilità, consente una valutazione sull’estensione e sull’attivtà della malattia, pur essendo scarsamente specifica poichè numerose altre patologie del rimodellamento osseo, ivi incluse quelle indotte da metastasi scheletriche, si associano a positività scintigrafica.
La scintigrafia ossea va quindi raccomandata in seguito al rilievo radiologico di un segmento scheletrico interessato da MdP. E’ di particolare importanza il riscontro di un eventuale coinvolgimento del cranio, non ancora sintomatico, dal momento che questa localizzazione impone un atteggiamento terapeutico più aggressivo.
In considerazione della sua scarsa specificità diagnostica, e data l’elevata prevalenza della MdP, non è possibile escludere a “a priori” la concomitanza nello stesso individuo di 2 malattie, ad es. MdP e malattia neoplastica dello scheletro: pertanto la natura di una lesione riscontrata con la scintigrafia va sempre approfondita con un esame radiologico.
La scintigrafia ossea va preferita alla mappatura “total body” radiografica anche per la dose complessiva di radiazioni.

Istologia ossea
La biopsia ossea è raramente richiesta per la diagnosi di MdP. Può essere utile in presenza di quadri non facilmente distinguibili da metastasi osteoaddensati (ad es. il cancro della prostata o il linfoma di Hodgkin). La biopsia ossea è necessaria nel sospetto che stia prendendo origine un osteosarcoma in un segmento colpito da MdP (evento raro e da taluni ritenuto del tutto casuale). Raccomandazione C.

RACCOMANDAZIONI

  • L’esame Rx (integrato solo in casi particolari dalla TAC) è l’indagine non invasiva più specifica per la diagnosi di MdP (Racc. A).
  • La scintigrafia ossea è l’indagine di elezione per valutare l’estensione scheletrica della MdP (Racc. B)
  • Una nuova lesione rilevata dalla scintigrafia va studiata radiologicamente per confermare la natura pagetica (Racc. B).
  • In caso di sospetto diagnostico sollevato dal rilievo occasionale di elevati valori ematici della ALP ossea La Rx costituisce l’indagine di prima scelta nel caso siano presenti segni o sintomi locali che indirizzano verso la sede scheletrica coinvolta. In assenza di una localizzazione clinica è preferibile procedere in prima istanza con una scintigrafia ossea (Racc. C).
  • L’esecuzione di una indagine Rx “total body”, con l’obiettivo di definire l’estensione della MdP, non è giustificata a causa della elevata esposizione radiologica.

CCC

LIBANO.

TERAPIA DELLA MALATTIA DI PAGET

I farmaci utilizzati nel Paget, presentano la caratteristica di inibire l’attività degli osteoclasti e di conseguenza l’assorbimento osseo.
I casi in cui la terapia non risulta sempre necessaria sono i pazienti con malattia asintomatica, con lesioni a basso o assente rischio di complicazioni e i pazienti in età avanzata.

Le indicazioni al trattamento sono invece rappresentate dal dolore articolare e osseo, dalle deformità ossee, dalle complicanze articolari e ossee e nei pazienti asintomatici, la presenza di un elevato rischio di complicanze e la necessità di eseguire interventi chirurgici di tipo ortopedico. Sono considerate ad alto rischio di complicanze le lesioni localizzate alla base del cranio, per il rischio di perdita dell’udito, al rachide, per il rischio di complicazioni neurologiche, al bacino e agli arti inferiori, per il rischio di fratture e di osteoartrite.

I farmaci disponibili e approvati per il trattamento della malattia di Paget sono la calcitonina umana e di salmone e numerosi composti della classe dei bifosfonati.

CALCITONINA

La calcitonina è stato il primo farmaco a essere utilizzato nel trattamento della malattia. Questo è un farmaco dotato di una potente attività inibitoria della funzione osteoclastica: di conseguenza riduce il livello del riassorbimento osseo; essa è inoltre provvista di attività analgesica con un meccanismo non noto.
tra le diverse calcitonine quella di salmone è risultata essere più potente ed è pertanto quella più utilizzata, con dosaggi di 100 UI/die per via parenterale (intramuscolare o sottocutanea) oppure di 200-400 UI/die per spray nasale; quest’ultima via di somministrazione non è stata adeguatamente valutata nella malattia di Paget.

Sono documentati gli effetti benefici della calcitonina sulla riduzione del turnover osseo, evidenti a partire da 3 a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento, mentre il mioglioramento della sintomatologia dolorosa si arggiunge in poche settimane. Lo schema terapeutico può essere quindi modificato riducendo la dose a 50-100 UI a giorni alterni o in 3 somminsitrazionni alla settimana.
Nella forme di malattia moderata o severa il trattamento deve essere protratto a tempo indeterminato per mantenere la riduzione dei marker biochimici e il contenimento dei sintomi, mentre nelle forme lievi o monostotiche sono possibili periodi prolungati di sospensione del trattamento. L’uso cronico della calcitonina presenta alcuni problemi: la compliance è ridotta dall’elevata frequenza di effetti collaterali (nausea, flushing), l’azione della calcitonina è di breve durata, per cui l’attività di malattia riprende più o meno rapidamente fino a manifestarsi una recidiva completa nell’arco di pochi mesi. La resistenza alla calcitonina, probabilmente per fenoemni di down regulation dei recettori o per formazione di anticorpi, si registra in una proporzione di pazienti crescente con la durata del trattamento.
La calcitonina riduce il turnover osseo al massimo del 50%, per cui la normalizzazione dei marcatori bioumorali di turnover si osserva quasi esclusivamentenei pazienti con malattia di moderata attività.

PAU - FRANCE.

BIFOSFONATI

I bifosfonati si legano alla superficie minerale dell’osso, dove agiscono inibendo il riassorbimento osseo attarverso l’interferenza con l’azione degli osteclasti. la scoperta e lo sviluppo dei bifosfonati come classe di farmaci per le malattie dell’osso è una storia affascinante che si è protratta nel corso degli ultimi 30 anni.
I bifosfonati contengono 2 gruppi di fosforo, legati a un singolo atomo di carbonio, formando una struttura “P-C-P”. Essi quindi sono analoghi stabili di composti naturali contenenti pirofosfato. Tali composti presentano una notevole affinità per il fosfato di calcio in fase solida, sulla cui superficie si legano saldamente.

I bifosfonati agiscono a 3 livelli che sono peraltro, strettamente collegati:

  • A livello tissutale il loro principale effetto consiste in una riduzione del turnover osseo, secondaria all’inibizione del riassorbimento. Essi determinano una riduzione del numero e dell’attività degli osteoclasti e conseguentemente una diminuzione del numero delle unità di rimodellamento osseo. Anche a livello delle singole unità di rimodellamento si riscontra poi una minore profondità dell’area di riassorbimento, mentre la quantità di osso neoformato non cambia. A livello cellulare è documentata una diminuzione del reclutamento e delle proprietà adesive degli osteoclasti accanto a una maggiore precocità del loro processo apoptotico.
  • A livello molecolare, la classe degli aminobifosfonati esercita un’inibizione della via del mevalonato e del conseguente processo di prenilazione, altri bifosfonati come l’etidronato, il clodronato e il tiludronato, agiscono su composti contenenti ATP: entrambi i meccanismi causano inibizione delle funzioni cellulari osteoclastiche e ne riducono l’apoptosi.
  • Si pensa che i bifosfonati agiscono anche indirettamente stimolando la secrezione, da parte degli osteoblasti, di un inibitore dell’attivazione degli osteoclasti.

I bifosfonati si sono dimostrati più efficaci della calcitonina poichè si concentrano selettivamente nell’osso pagetico (ad alto rimaneggiamento); questa caratteristica farmacocinetica spiega peraltro i loro effetti sul lungo termine. Inoltre, attraverso la marcata riduzione del turnover osseo da essi indotta, consentono la deposizione di osso lamellare normale sulla matrice precedentemente depositata, sostituendo la struttura disorganizzata delle fibre collagene tipiche dell’osso pagetico.
I bifosfonati inoltre riducono il dolore alla schiena, migliorano la sintomatologia neurologica spinale e l’aspetto radiologico. L’effetto terapeutico sul turnover osseo può durare per un lungo periodo, spesso anni, dopo la sospensione della terapia.
Il riscontro istologico e radiologico conferma l’efficacia del trattamento della patologia con i bifosfonati.

Virtualmente tutti i bifosfonati che hanno raggiunto lo sviluppo clinico sono stati testati nel morbo di Paget (MdP). Tenendo conto della loro disponibilità in Italia e della loro registrazione per il trattmento del MdP essi possono essere categorizzati come segue:

  1. Farmaci con indicazione ma non disponibili in Italia: alendronato 40 mg/die, tiludronato, olpadronato, pamidronato orale.
  2. Farmaci non registrati ma ampiamente usati in Italia “off-label”: clodronato e.v, pamidronato e.v.
  3. Farmaci “registrati” e disponibili in Italia: etidronato orale (Didronel, Etidorn), risedronato e.v (Actonel, Optinate), neridronato e.v (Nerixia), zoledronato e.v. (Zometa).

Etidronato (Didronel-Etidorn):
E’ stato il primo bifosfonato utilizzato per il trattamento del MdP. Le dosi consigliate sono di 5-20 mg/kg/die che consentono riduzione della ALP tra il 40 ed il 70% associate ad un sollievo dei sintomi. Le dosi più elevate consentono un maggiore controllo della malattia ma si associano a maggiori effetti collaterali gastrointestinali e soprattutto legati a difetti di mineralizzazione ossea con incrementato rischio di fratture.
Per questa ragione si raccomanda di non eccedere la dose di 400 mg/die per non più di 6 mesi. Questa posologia risulta spesso insufficiente a determinare una remissione bioumorali in pazienti con MdP molto attivo.

Neridronato (Nerixia):
E’ un amino-bifosfonato con una struttura chimica molto simile ed intermedia tra alendronato e pamidronato. E’ disponibile in Italia solo nella formulazione parenterale. Sino a 25 mg può anche essere somministrato per via im.
Il massimo dosaggio giornaliero registrato è di 100 mg in 500 cc di soluzione fisiologica. Dopo una iniziale registrazione per il trattamento della osteogenesi imperfetta sia nell’adulto che del bambino, il farmaco è stato registrato (e messo a carico del SSN in fascia H2) dall’inizio del 2006 anche con l’indicazione per il trattamento del MdP.
La dose raccomandata nella maggior parte dei casi è di 2 infusioni e.v di 100 mg ciascuna.

Risedronato (Actonel-Optinate):
E’ stato registrato anche in Italia per la terapia del MdP, ma mai ammesso a carico del SSN.

Zolendronato (Zometa):
E’ il più potente bifosfonato sino ad ora utilizzato in clinica. Questo primato riguarda sia la capacità di inibire la farnesil-pirofosfato sintetasi che l’affinità per i cristalli di idrossi-apatite.

Aggiornamento sulla Mallatia Ossea di Paget: GIBIS
GIDM rassegna: 21, 161-170, 2001. Clinica e Terapia della malattia di Paget. G. Isaia, I. Grosso, S. Casalus
Reumatismo, 2007; 59(2):153-168. S. Adami, P. Bartolozzi, M.L Brandi, A. Falchetti et al.

 

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Screening per infezione da virus dell’epatite C.


Epatite C

L’infezione da virus dell’epatite C (HCV), rappresenta la causa principale di epatite cronica, di cirrosi epatica e di epatocarcinoma in Italia, ed è l’indicazione più frequente al trapianto di fegato.

Dopo un’incubazione di 4-12 settimane, l’infezione da HCV provoca un’epatite acuta spesso benigna, solitamente asintomatica (90% dei casi). L’aumento delle transaminasi è costante, ma le forme itteriche sono rare.
Solo il 25-30% dei pazienti con epatite C acuta guarisce spontaneamente. questa percentuale è più alta nei bambini.
In circa il 70% dei casi, l’epatite acuta evolve verso la cronicità, con  una evoluzione più o meno rapida verso la fibrosi, associata a disordini immunitari: malattie immuni complesse (crioglobulinemia mista, glomerulonefrite membranoproliferativa), presenza di autoanticorpi circolanti ecc.

Nelle popolazione generale non appartenente a particolari categorie a rischio, la prevalenza dell’infezione cronica da HCV (positività per HCV RNA) è caratterizzata da un effetto di coorte, per cui:

  • è generalmente superiore al 3% nei soggetti nati tra il 1940 e  il 1949 e superiore al 5% in quelli nati prima del 1940, con prevalenze particolarmente elevate in alcune aree del Sud e delle Isole,
  • é generalmente inferiore al 1.5%  nei soggetti nati tra il 1950 e il 1959 e si riduce ulteriormente nelle generazioni più giovani, senza importanti differenze per area geografica.

I sottogruppi che hanno una prevalenza di infezione significativamente elevata (in genere superiore al 10%) rispetto alla popolazione generale sono:

  • soggetti che fanno o hanno fatto uso di stupefacenti per via endovenosa,
  • emodializzati,
  • soggetti che hanno ricevuto fattori della coagulazione emoderivati prima del 1987,
  • emotrasfusi e trapiantati prima del 1992.

La prevalenza dell’infezione è probabilmente più alta rispetto alla popolazione generale (pur se esistono maggiori incertezza al riguardo) anche nelle seguenti categorie:

  • soggetti attualmente conviventi o che abbiano convissuto con individui con infezione da HCV,
  • soggetti con attività sessuale promiscua che hanno una storia di malattie sessualmente trasmesse.

L’incidenza attuale stimata di nuove infezioni da HCV nella popolazione generale è molto bassa: 4-6/100.000/anno).

Storia naturale e diagnosi

La storia naturale dell’epatite cronica da HCV è diversa da caso a caso, in funzione di una serie di variabili, fra cui hanno effetti particolarmente sfavorevoli la comorbidità (e fra le patologie associate le coinfezioni da HBV e HIV), l’età avanzata, il sesso maschile, l’abuso di alcool. Nella maggior parte dei casi  è assai lenta, con una probabilità media stimata di evoluzione in cirrosi del 15% circa a 30 anni dall’infezione. Le stime del passaggio dalla cirrosi compensata alla cirrosi scompensata o allo sviluppo di epatocarcinoma (HCC) nei 2 studi più numerosi condotti al riguardo vanno odal 16% al 25% a 5 anni, e dal 43% al 53% a 10 anni. E’ possibile che queste stime, basate su pazienti arruolati e seguiti in centri terziari, siano in eccesso per un bias di selezione, progressivamente crescente al crescere del follow up.

la diagnosi eziologica di epatite da HCV si basa sulla positività deglianticorpi anti HCV e sull’aumento delle transaminasi (soprattutto ALT). Considerando che la malattia è quasi sempre asintomatica, sia nella fase acuta che cronica non complicata, la diagnosi è spesso occasionale o a seguito di un test di screening di anticorpi anti HCV (per interventi chirurgici, in soggetti a rischio, ecc) o in caso di riscontro casuale di ipertransaminesemia.

Anticorpi anti-HCV:
La positività del test è di per sè diagnostica di infezione da HCV. Per precisare il tipo di infezione (cronica o acuta, attiva o non attiva, in atto o pregressa) sono necessarie altre indagini.
La ricerca di anticorpi anti-HCV può dare risultati falsamente negativi se avviene nel cosiddetto periodo finestra, che è l’intervallo di tempo, fino a 6 mesi, compreso tra l’esposizione dell’individuo al virus e la formazione degli anticorpi specifici.

Transaminasi (ALT):
L’aumento delle ALT esprime un’aumentata citolisi epatica e, se è associata a positività del test anti HCV, è indicativo di epatite C.
Ogni soggetto con rilievo di ipertransaminesemia, di qualsiasi entità, che non abbia altra evidente giustificazione clincia, dovrebbe essere sottoposto a test HCV. In caso di positività è utile il monitoraggio mensile delle ALT per circa 6 mesi: se si confermano valori elevati o fluttuanti è accertata l’epatite cronica. Se le ALT risulatno >10 volte i valori normali, considerare la possibilità di un’epatite acuta o di una recidiva.
Il valore delle ALT è inoltre utilizzato per valutare la risposta  biochimica alla terapia e per monitorare il paziente con un’epatite cronica già accertata: utili almeno 1 o 2 determinazioni l’anno. Vi è una debole correlazione tra valore delle ALT e gravità del danno istologico epatico.

Viremia o carica virale (HCV RNA) qualitativo:
Se questo test risulta positivo, significa che sussite una replicazione virale in atto e quindi una infezione: soglia di sensibilità di circa 100 copie di RNA/ml.

In ogni soggetto con positività del test anticorpale, indipendentemente dal valore delle ALT, è utile una valutazione di HCV RNA qualitativo.

  • se è positivo, viene accertata l’attività replicativa virale e non servono ulteriori determinazioni che non abbiano una precisa motivazione clinica, come ad esempio la risposta virologica precoce durante la terapia, la risposta a fine terapia e la risposta sostenuta.
  • se è negtaivo, si tratta in genere di replica virale minima e non rilevabile, ma può trattarsi anche di guarigione, spontanea o indotta dalla terapia (vedi la valutazione della risposta alla terapia), pertanto è utile effettuare altri controlli a distanza. I tempi di tali controlli non sono tuttavia standarizzati.
Viremia (HCV RNA) quantitativo:
Il test fornisce un’informazione accurata sui livelli di HCV circolante (carica virale o viral load).
Non è accertata una correlazione tra l’HCV RNA quantitativo e la gravità istologica o la progressione della malattia.
E’ invece accertato il valore predittivo di risposta della riduzione >2 log della carica virale dopo 12 settimane, durante la terapia di combinazione interferon o interferon pegilato + ribavirina.
Pertanto, la determinazione dell’HCV RNA quantitativo trova indicazione soltanto prima e durante la terapia dell’epatite.
Quindi, HCV-RNA quantitativo fornisce importanti indicazioni sulla risposta del paziente al trattamento e all’eventuale necessità di modificare il regime terapeutico.
Genotipo virale:
Sono stati identificati 6 genotipi di HCV (da 1 a 6) e diversi sottotipi degli stessi (a, b, c). Sono disponibili diversi test commerciali per la determinazione dei genotipi e sottotipi: il più diffuso è il test Inno-Lipa.
Come per la carica virale, non vi è correlazione tra genotipo e gravità istologica o progressione della malattia. Non vi è neanche correlazione tra genotipo e carica virale.
La determinazione del genotipo è utilizzata per studi epidemiologici o nel singolo individuo, per determinare la probabilità di risposta e la durata della terapia con interferon o interferon + ribavirina. Viene pertanto, eseguito soltanto in prevesione della terapia per valuatare la probabilità di risposta e per stabilire la durata del trattamento.
La conoscenza del genotipo, di per sé, non determina la decisione terapeutica.
In casi in cui la decisione terapeutica è difficile (ad esempio nei soggetti di età avanzata) può rappresentare un dato aggiuntivo che aiuta a scegliere  se trattare o no il soggetto.
Istologia epatica:
La biopsia epatica è ancora oggi l’unico metodo che consente una valutazione della fibrosi (staging) e dell’attività necrotica e infiammatoria (grading) della malattia. Dà pertanto una indicazione importante sullo stato di evolutività in un determinato momento e indirettamente sulla prognosi a lungo termine.
La biopsia epatica fornisce indicazioni su altri parametri utili come la coesistenza di steatosi, di accumulo di ferro, di un’epatopatia alcoolica. Infine può consentire di accertare altre patologie epatiche come le epatiti autoimmuni o la natura di eventuali lesioni focali (biopsie mirate).
Nel soggetto con epatite cronica C la stadiazione istologica della malattia è utile soprattutto per valutare se intraprendere subito il trattamento o differirlo e quindi nella diagnostica pretrattamento.
va considerato ch ela valutazione istologica, in generale, rappresenta un utile standard di riferimento per confronti successivi, come nei soggetti con forme lievi che non vengono trattati o nei soggetti non responders o che avevano rifiutato il trattamento. Il controllo istologico dovrebbe   essere effettuato a distanza di 4-5 anni, anche se non sono stati definiti con esattezza gli intrevalli di tempo più appropriati.
Va sottolineato che i soggetti che rifiutano di sottoporsi alla biopsia o abbiano controindicazioni alla stessa (per deficit di coagulazione) possono essere trattati sulla base degli altri parametri clinici e laboratoristici.
Bisogna anche considerare che in soggetti di genotipo 2 o 3, che oggi hanno l’80% di probabilità di risposta al trattamento, l’esecuzione della biopsia epatica non è più determinante per la decisione terapeutica.

Terapia

La terapia antivirale ottimale è attualmente l’interferone pegilato in combinazione con la ribavirina. 
Nelle  sperimentazioni cliniche tale trattamento è risultato in grado di indurre una risposta virologica sostenuta (SVR):

  • nel 42-52% dei pazienti con genotipo 1 e
  • nel 76-84% di quelli con genotipo 2 o 3.

La probabilità del trattamento deve tener conto, inoltre, dei frequenti effetti indesiderati, che possono richiederne la sospensione o riduzione di dosaggio che ne diminuiscono l’efficacia.

Obiettivo della terapia:
I possibili obiettivi del trattamento delle epatite da HCV sono:

  1. eradicare il virus (guarigione)
  2. evitare la progressione istologica
  3. prevenire la cirrosi e le sue complicanze
  4. migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza.

Definizione della risposta terapeutica:
L’indicatore principale di risposta terapeutica è la negativizzazione dell’HCV RNA qualitativo a fine terapia che si mantiene fino a 6-12 mesi. I pazienti che ottengono questo risultato hanno una probabilità di recidiva >5%, pertanto si può ritenere con buona approssimazione che abbiano eradicato l’infezione da HCV.  La conferma dell’eradicazione richiederebbe ulteriori indagini (virologiche, biochimiche e istologiche) in tempi più lunghi, non sono ancora state definite.

Le principali definizioni di risposta terapeutica sono:

  • ETR (risposta end of treatment): negativizzazione della viremia a fine terapia
  • SVR (risposta virologica sostenuta): negativizzazione persistente dopo 6-12 mesi,
  • EVR (risposta virologica precoce): negativizzazione della viremia qualitativa o riduzione della viremia quantitativa >2 log dopo 3 mesi di terapia,
  • Relapse: ETR con riattivazione della viremia dopo la fine della terapia,
  • Breakthrough: risposta transitoria (EVR) con riattivazione in corso di terapia.

Tutti i soggetti che non ottengono una SVR sono considerati non responders, ma è opportuno distinguere tra i diversi tipi di mancata risposta (relapsers, responders transitori, repsonders parziali, ecc) per orientare le opzioni terapeutiche successive.

Il mancato ocnseguimento della EVR comporta la sospensione della terapia, pichè nei trials clinici controllati si è visto che le possibilità di ottenere una SVR sono molto scarse (3%).
Bisogna inoltre aggiungere che il monitoraggio mensile delle ALT durante la terapia resta un indicatore di grande utilità (risposta biochimica): nella maggior parte dei casi la normalizzazione delle ALT è concordante con la negativizzazione della viremia (spesso è anticipata), nei casi discordanti la viremia è considerata il parametro prevalente.

I fattori favorenti la risposta terapeutica sono:

  • genotipo 2 o 3
  • bassi livelli di viremia basale
  • minore stadio di fibrosi e gardo di infiammazione epatica
  • minore peso corporeo o minore superficie corporea (BMI).
Selezione del paziente:
Tutti i pazienti con HCV sono potenziali candidati al trattamento.
Attualmente la terapia è raccomandata per tutti i soggetti ad elevato rischio di sviluppare la cirrosi.
Tuttavia non è possibile distinguere i soggetti con malattia non evolutiva (circa i 2/3 delle epatiti croniche) da quelli a rischio di evoluzione cirrotica, soprattutto nelle fasi precoci.
Pertanto i pazienti sono selezionati in base ad alcuni criteri che sono stati correlati con un rischio evolutivo:
  • Accertata replica virale: HCV RNA qualitativo positivo.
  • ALT elevate persistentemente o fluttuanti.
  • Segni istologici almeno di fibrosi portale o a ponte e necro-infiammazione lieve-moderata.

Tali criteri devono essere adattati al singolo paziente tenendo conto di altri fattori: l’età, la motivazione, la prevedibile aderenza, il concomitante uso di alcol o di droghe, la presenza di altre comorbilità, le possibili controindicazioni ai farmaci. Nessuno di tali fattori, di per sé, deve essere utilizzato per rifiutare l’accesso alla terapia, ma sarà la valutazione complessiva, in stretto contatto con il paziente stesso, a determinare la scelta di intraprendere o no il trattamento.

Valutazione dell’efficacia del trattamento:
Prima della terapia è opportuno esaminare il genotipo (per decidere la durata del trattamento), la viremia quantitativa (per poter valutare l’EVR), la biopsia epatica (per la stadiazione istologica). Durante la terapia è opportuno monitorare i seguenti parametri:

  • ALT ogni mese in terapia, 3 e 6 mesi dopo la terapia (per gli ETR).
  • Viremia quantitativa e qualitativa dopo 3 mesi (per determinare l’EVR).
  • Viremia qualitativa dopo 6 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 2 e 3 e per decidere la prosecuzione nel genotipo 1 e 4), dopo 12 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 1 e 4) e 6-12 mesi dopo la fine della terapia negli ETR (per valutare la SVR).
Soltanto i pazienti che ottengono una EVR dopo 3 mesi proseguono il trattamento.
Soltanto i pazienti di genotipo 1 che ottengono la negativizzazione della viremia qualitativa dopo 6 mesi proseguono il trattamento fino a 12 mesi (48 settimane).
I pazienti con viremia qualitativa negativa a fine trattamento sono considerati responders (ETR).
I pazienti con viremia qualitativa negativa persistente a 6-12 mesi dopo il trattamento sono considerati responders sostenuti (SVR).
Nei pazienti SVR è opportuno controllare ALT e viremia qualitativa 1 o 2 volte l’anno per qualche anno, per verificare il mantenimento della risposta (la durata di questo follow up non è ancora standardizzata).
Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire i seguenti esami:
  • esami ematochimici: AST/ALT, GGT, ALP, Bilirubina, elettroforesi proteica, PT, emocromo, glicemia, creatinina, urea, uricemia, Na, K, TSH, FT4, alfa-fetoproteina.
  • Urine (esame di urine e test di gravidanza per le donne in età fertile),
  • autoanticorpi (NA, SMA, LKM, MA e anti-tiroide),
  • Anti HIV e HbsAg,
  • ECG, ecografia epatosplenica, EGDS (nel paziente con cirrosi compensata),
  • In caso di indicazione clincica può essere necessaria una visita psichiatrica, cardiologica e dermatologica, ecc.

Caty in Monte Argentario.

In linea generale i partecipanti alla Consensus ritengono che il test per la ricerca di anticorpi anti HCV possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa ottenere un beneficio dall’eventuale diagnosi di infezione.

In particolare, l’obiettivo primario di un test in soggetti asintomatici è la riduzione della morbosità e mortalità da epatopatia cronica correlata all’HCV, nell’ipotesi che essa possa essere ottenuta attreverso l’eradicazione dell’infezione con trattamento specifico.
Altri obiettivi appaiono poco rilevanti come fattori contributivi a una decisione di screening. Non si può escludere, infatti, che l’essere a conoscenza di avere un’infezione cronica da HCV possa aumentare l’aderenza alle indicazioni di un counseling appropriato che miri a ridurre i cofattori di danno epatico (alcol, steatosi epatica, infezione da virus dell’epatite A e B) e la trasmissione del virus ad altre persone, tuttavia uno stile di vita che riduca il consumo di alcol e i fattori di rischio metabolico e cardiovascolare insieme all’adozione di misure finalizzate a prevenire la trasmissione dei virus epatici si associa a benefici sullo stato di slaute indipendentemente dalla presenza di infezione da HCV ed è, quindi di universale raccomandazione.

continua……..

PNLG.
Fleming Labs: informa ottobre 2003/01.

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