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Paralisi iperkaliemica da ACE-inibitori.
Iperkaliemia iatrogena da Enalapril e sale a basso contenuto di sodio.
Iperkaliemia o iperpotassiemia da farmaci.

PARALISI IPERKALIEMICA DA ACE-INIBITORI.


CASO CLINICO

Un uomo di 78 anni fu ricoverato dopo l’insorgenza di debolezza a tutti i quattro gli arti. Il paziente era stato bene durante la mattinata e stava guidando la sua automobile quando improvvisamente cominciò a sentire gli arti pesanti. Alla prima osservazione egli non era in grado di camminare da solo ed aveva un grado 3-5 di debolezza ai quattro arti. I nervi cranici erano indenni ed il fundus era normale.
Manifestava una sensazione soggettiva di formicolio e intorpidimento alle braccia, ma all’esame obiettivo non c’era perdita della sensibilità. Gli sfinteri erano indenni. I riflessi risultavano diminuiti bilateralmente.

Il polso era regolare e la pressione sanguigna normale. L’esame del cuore, polmone e addome non presentava segni di nota.
Il paziente aveva un’anamnesi patologica remota di infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, danno renale cronico moderato e pregressa ileostomia per colita ulcerosa. Dall’agosoto del 1995, assumeva giornalmente 10 mg di enalapril, 40 mg di furosemide e 125 mg di digossina.

Inizailemnte fu fatta diagnosi di Guillain-Barré ed il paziente fu ricoverato per accertamenti. L’esame del sangue, la viscodsità ematica e la glicemia erano entro i limit normali, La prima traccia di un’anormalità elettrolitica fu fornita da un ECG, ch emostrava onde T allungate e appuntite e complessi QRS allargati suggestivi di iperkaliemia. Ciò fu confermata dalla misurazione delle concentrazioni degli elettroliti e della creatinina, che risultavano i seguenti: sodio 133 mmol/l; urea 23.3 mmol/l e creatinina 226 mmol/l.

Quando l’enalapril fu assunto per la prima volta, la  creatinina era 126 mmol/l ed il potassio 4.7 mmol/l. Fu istituito un trattamento immediato con glucosio/insulina, gluconato di calcio e sodio bicarbonato sotto monitoraggio ECG. Ci fu una risposta soddisfacente al trattamento, con una graduale riduzione della concentrazione di potassio. La terapia continuò con la somministarzione di calcio e con restrizione dietetica di potassio. L’enalapril fu sospeso.

La debolezza del paziente cominciò a risolversi quasi subito dopo l’inizio della terapia e la mattina successiva l’esame neurologico risultò completamnete normale, il K era 6.4 mmol/l.
Di conseguenza, gli esami neurofisiologici e la puntura lombare, che erano state programmate, non furono eseguite. Al momento della dimissione il K era 5.5 mmol/l e la creatinina 202 mmol/l. Il paziente stette bene dopo la dimissione ed a marzo 2000 il quadro elettrolitico era il seguente: sodio 140 mmol/l, K 4.8 mmol/l e creatinina 180 mmol/l.

Arc en ciel.

DISCUSSIONE

L’iperkaliemia può causare paralisi muscolare in due modi:

  • La paralisi periodica iperkaliemica è un disturbo autosomico dominante del canale del sodio muscolare attribuibile ad una mutazione cromosomica.
  •  Leggeremente meno conosciuta è una condizione chiamata paralisi iperkaliemica secondaria in cui una concentrazione anormalmente alta di K serico, dovuta a diverse cause, può portare a paralisi flaccida.

Iperkaliemia è presente nell’insufficienza renale, nei traumi, durante l’assunzione di spironolattone, nel trattamento con amiloride e idroclorotiazide e durante la terapia con sulfametossazolo e trimetoprim.
Gli ACE-inibitori inibiscono il rilascio di aldesterone e di conseguenza tendono a incrementare le concentrazioni del K sierico attraverso la riduzione dell’escrezione renale del K. Questo effetto è più marcato se si usano diuretici risparmiatori di K o in presenza di insufficienza renale pregressa. Si pensa che il maccansimo della paralisi ieprkaliemica sia una conseguenza della depolarizzazione prolungata delle membrane cellulari causata dall’iperkaliemia.

La prognosi della debolezza iperkaliemica è generalmente molto buona. Un trattamento precoce dell’ieprkaliemia (infusione di glucosio/insulina, calcio o dialisi) generalmente risolve la paralisi.

Postgrad Med J 2001; 77:114-115
Farmacovigilanza.

 

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IPERKALIEMIA IATROGENA DA ENALAPRIL E SALE A BASSO CONTENUTO DI SODIO.


CASO CLINICO

Una donna asiatica di 75 anni venne ricoverata dopo un improvviso collasso verificatosi a casa. La paziente aveva avuto una breve storia di malessere con nausea e vomito. Al momento dell’arrivo in ospedale aveva le mani fredde ed una frequenza cardiaca di 200 battiti/minuto con pressione sistolica di 100 mmHg.

Un ECG mostrò una tachicardia complessa, che si convertì spontaneamente a fibrillazione atriale, per cui la paziente venne messa sotto osservazione in unità coronarica. L’anamnesi riportava ipertensione trattata con enalapril (5 mg/die) ed assunzione di omeprazolo (20 mg/die). Le analisi del sangue al momento del ricvovero diedero i seguenti risultati: sodio 135 mmol/L, Potassio 9.4 mmol/L, urea 16.2 mmol/L, creatinina 205 μmol/L, glucosio 8.0 mmol/L e creatinina chinasi 52 U/L.

La paziente appariva leggermente disidratata e quindi venne cominciata una terapia per via endovenosa a base di soluzione salina. Venne osservato che l’ECG si allargava in modo intermittente con episodi di tachicardia che risultarono emodinamicamente ben tollerati. L’ecocardiografo mostrò una lieve ipertrofia del ventricolo sinistro. I risultati di un secondo prelievo di sangue confermarono un notevole aumento dei valori del Potassio (K) (10.2 mmol/L). Anche un campione di sangue arterioso mostrò valori di K pari a 9.7 mmol/L con un pH pari a 7,18: L’enalapril venne interrotto

La paziente venne trattata con gluconato di calcio al 10% (1o ml) e con un’infusione di insulina/gluconato prima di una emodialisi di emergenza. Inoltre la paziente ebbe due sedute di emodialisi nelle successive 36 ore. L’ECG ritornò al ritmo sinusale e tutte le successive valutazioni dei valori di potassio risultarono nella norma senza ulteriori interventi; la funzionalità renale rimase lievemente alterata con valori di creatinina pari a 135 μmol/L.

Nelle 2 settimane precedenti, sotto il consiglio dei figli, qualificati nell’ambito medico, la paziente aveva modificato la sua dieta riducendo l’assunzione di sodio e cominciando ad usare un “sale a basso contenuto di sodio”. Questo tipo di di prodotti contiene soprattutto cloruro di poatssio, determinando una ridotta quantità di sodio rispetto al sale normale. La dieta occidentale media contiene 30-50 mmol di K/die.
Un cucchiaio da tè (6 g) di “sale a basso contenuto di sodio” contiene circa 1.5 g di K (20 mmol). E’ stato calcolato che la paziente stesse assumendo oltre 80 mmol/die oltre a quelli contenuti nel cibo (es. frutta e verdura). Normalmente il rene, soprattutto il nefrone distale stimolato dall’aldosterone, determina l’escrezione del K in eccesso. A causa dell’assunzione di enalapril che blocca il rilascio dell’aldosetrone ed anche a causa della lieve disfunzione renale cronica, la paziente non è stata in grado di comprensare l’improvviso aumento di K proveniente dalla dieta. Un’iperkaliemia grave può anche indebolire la secrezione renale acida e ciò spiega il basso pH della paziente al momento del ricovero.

Ogni volta che l’andamento dell’ECG ed il ritmo si modificano in modo bizzarro, si dovrebbe sospettare una garve anomalia metabolica o elettrolitica di fondo. Dunque, dato che l’ECG in questo caso ha portato ad un’immediata analisi del sangue, la diagnosi poté essere fatta prima. Valori differenti di iperkaliemia causano modifiche diverse dell’ECG: A 5.6 – 6.5 mmol/L, le onde P possono allargarsi ed appiatirsi e le onde T diventare alte ed appuntite. A livelli più alti, come in questo caso, c’è un’apparente peridta di tutta l’attività atriale che suggerisce una fibrillazioen atriale o del ritmo del seno, il complesso QRT si allarga con un prolungamento dell’intervallo QT. A livelli superiori a 7.5 mmol/L un’aritmia ventricolare maligna o un’asistolia possono essere fatali.
Per i medici è pratica comune quella di raccomandare ai pazienti, soprattutto a quelli con ipertensione arteriosa o insufficienza renale, di modificare le loro abitudine alimentari utilizando “sale a basso contenuto di sodio”. Tuttavia, questi pazienti stannno probabilmente assumendo farmaci quali gli ACE-inibitori che potenziano il rischio di un’iperkaliemia pericolosa.

Montmartre.

Farmacovigilanza.

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IPERKALIEMIA O IPERPOTASSIEMIA DA FARMACI.


IPERKALIEMIA INDOTTA DA FARMACI

L’iperkaliemia può essere dovuta a riduzione dell’escrezione di potassio (K) o ad aumentato rilascio dalle cellule. In > 75% dei casi di iperkaliemia, la causa è rappresentata da:

  • una riduzione dell’escrezione dovuta ad insufficienza renale,
  • anche l’ipoaldosteronismo iporeninemico può determinare l’insorgenza di iperkaliemia.

L’iperkaliemia, definita come una concentrazione plasmatica di K superiore a 5 mmol/l, è associata al rischio di gravi aritmie cardiache (specialmente aritmia ventricolare e arresto cardiaco) e di disturbi muscolari, inclusa debolezza e paralisi.

I farmaci principalmente sospettati di dare un innalzamento della potassiemia sono:

  • gli ACE-inibitori,
  • gli antagonisti del recettore dell’angiotenisna (i sartani),
  • i diuretici risparmiatori di potassio (soprattutto lo spironolattone),
  • i slai di K e le eparine. Il rischio aumenta associando lo spironolattone con gli ACE-inibitori.

FARMACI CHE CAUSANO IEPRKALIEMIA

I farmaci possono interferire con l’omeostasi del potassio promuovendo il passaggio transcellulare di potassio o alterando  l’escrezione renale di K (ad esempio tramite effetti sull’azione dell’aldosterone, sul rilascio di sodio o sulla funzionalità dei tubuli collettori).
In uno studio prospettico su 242 soggetti ricoverati in ospedale per iperkaliemia, il 63% dei pazienti stava assumendo farmaci che interferiscono con il K. Il rischio di iperkaliemia è particolarmente elevato quando tali farmaci vengono somministrati a pazienti con insufficienza renale (IR).
Gli anziani e i pazienti con diabete sono particolarmente suscettibili. Pertanto i medici devono prescrivere tali farmaci con cautela in queste popolazioni; è meglio iniziare con bassi dosi e rivalutare le concentrazioni sieriche di K entro una settimana dall’inizio della terapia e ad ogni aumento della dose.
La frequenza con cui effettuare il monitoraggio sierico del K dipende dal livello dell’alterazione renale, dalla presenza di diabete e dall’uso concomitante di altri farmaci che inducono iperkaliemia.
E’ opportuno porre particolare cautela in pazienti con alterazioni della conduzione cardiaca, in cui anche minimi aumenti del K serico possono precipitare severe aritmia.

  • Gli ACE-inibitori e i sartani sono sempre più utilizzati per proteggere la funzionalità renale e ridurre la mortalità cardiovascolare in pazienti ad alto rischio, soprattutto in quelli con diabete.
    Alterando la secrezione di aldosterone e riducendo la perfusione renale (e la velocità di filtrazione glomerulare), limitano l’escrezione di K dei reni.
  • Gli antagonisti dei recettori dell’aldosterone di solito vengono prescritti per trattare i pazienti con insufficienza congestizia, in quanto lo studio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) ha evidenziato che l’aggiunta di spironolattone al trattamento standard è associato ad una significativa riduzione della mobilità e della mortalità. Un’iperkaliemia grave si è verificata solo nel 2% dei pazienti in studio; tuttavia, erano stati esclusi i pazienti che avevano elevati livelli di creatinina o kaliemia e sono stati eseguiti regolari controlli della kaliemia per tutta la durata dello studio, condizioni poco rappresentative della quotidianità della pratica clinica (analisi successive evidenziano un aumento della percentuale di ricoveri e di mortalità per iperkaliemia). Il rischio di sviluppare iperkaliemia è maggiore se questi farmaci sono assunti in concomitanza ad ACE-inibitori o sartani, soprattutto nei soggetti anziani con IR.
  • I FANS inibiscono la secrezione di renina (portano ad ipoaldosteronismo e riduzione dell’escrezione di K) e possono alterare la funzionalità renale. Questi farmaci devono essere prescritti con cautela in pazienti con diabete e IR, soprattutto se stanno assumendo ACE-inibitori.
TRATTAMENTO
L’iperkaliemia di grado lieve-moderato può essere trattata con un diuretico dell’ansa (furosemide) per aumentare l’escrezione urinaria di potassio. Inoltre, è necessario ridurre la quantità di K nella dieta e limitare o sospendere l’assunzione di farmaci che possono aumentare le concentrazioni di K sierico. Nei pazienti con IR, il diuretico potrebbe non essere efficace e possono essere necessarie altre misure, inclusa la dialisi.
Le forme severe di iperkaliemia mettono in pericolo la vita in quanto possono causare effetti cardiaci e neuromuscolari catastrofici, come l’arresto cardiaco e la paralisi dei muscoli respiratori. Pertanto, è necessario un trattamento immediato e aggressivo. La maggior parte delle autorità regolatorie ritiene che un valore > 6 mmol/L associato ad alterazioni dell’ECG o > 6.5 mmol/L a prescindere dall’ECG rappresenti un’iperkaliemia severa che necessita di trattamento urgente.  
Una revisione sistematica Cochrane, pubblicata nel 2005, sugli interventi di emergenza dell’iperkaliemia ha raccomadato che il trattamento immediato preveda 3 steps:
  1. stabilizzare la funzionalità del miocardio per ridurre la suscettibilità alle aritmie ventricolari. La somministrazione endovenosa di calcio viene utilizzata per antagonizzare direttamente gli effetti di membrana dell’iperkaliemia, satbilizzando la conduzione cardiaca. l’infusione di calcio non altera  il livello serico di potassio, ma possono essere osservati benefici sull’ECG dopo 1-3 minuti dalla somministrazione e l’effetto può durare per 30-60 minuti. E’ opportuno porre cautela nei pazienti in trattamento con digossina, in quanto il calcio potenzia la tossicità miocardica da digossina.
  2. la somministarzione di insulina o Β-2-agonisti induce il passaggio del K dal comparto extracellualre a quello intracellulare in modo da ridurre rapidamente il K serico;
  3. la somministrazione di potenti diuretici dell’ansa (Furosemide, Torasemide) favorisce l’escrezione renale di K, aumentando il flusso urinario e il rilascio del sodio (Na). Tali farmaci sono efficaci solo se la funzionalità renale è adeguata: tuttavia, nei casi di iperkaliemia severa e con IR cronica avanzata, la dialisi rappresenta il trattamento definitivo.

PARIS.

Per evitare le recidive, è opportuno valutare attentamente la terapia farmacologica del paziente in modo da evitare o ridurre la somministrazione di farmaci che aumentano la ritenzione di K.
Inoltre, bisogna consigliare di ridurre l’assunzione di K con la dieta.
I diuretici possono essere utili per aumentare la perdita renale di K, in particolare i tiazidici ( Clortalidone-Igroton, Idroclorotiazide-Esidrex, Indapamide-Natrilix) possono essere utilizzati con soggetti con funzionalità renale integra, ma risultano inefficaci quando la velocità di filtrazione glomerulare è < 40 ml/min. In questi casi è preferibile utilizzare i diuretici dell’ansa come la Furosemide. Il Fludrocortisone può essere utilizzato in pazienti con ipoaldosetronismo iporeninemico, anche se può causare ritenzione idrica e ipertensione e deve essere impiegato con cautela, soprattutto in pazienti con diabete di tipo 2, che spesso sono anche ipertesi.
FARMACI CHE CAUSANO IPERKALIEMIA
Farmaci che alterano il passaggio transmembrana del K:
  • Beta-bloccanti
  • Digossina
  • Soluzioni iperosmolari (mannitolo, glucosio)
  • Suxametonio
  • Aminoacidi cationici per via endovenosa.
Agenti contenenti K:
  • Supplementi di K
  • Sostitutivi salini
  • Erbe medicinali (es. alfalfa, tarassaco, equiseto, euforbia ed ortica)
  • Eritrociti conservati (l’emolisi rilascia K).
Farmaci che riducono la secrezione di aldesterone:
  • ACE-inibitori
  • Sartani
  • FANS
  • Eparine
  • Antifungini (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo)
  • Ciclosporina
  • Tacrolimus
Farmaci che bloccano il legame dell’aldosetrone al recettore per i mineralcorticoidi:
  • spironolattone
  • Eplerenone
  • Drospirenone
Farmaci che inibiscono l’attività dei canali del Na a livello epiteliale:
  • Diuretici risparmiatori di K (principalmente lo spironolattone, amiloride, triamterene)
  • Trimetoprim
  • Pentamidina.
Anche l’eritropoietina provoca iperkaliemia.

Caty - Premilcuore.

SPIRONOLATTONE + ACE-INIBITORI O SARTANI: RISCHIO DI IPERKALIEMIA
Lo spironolattone, un diuretico risparmiatore di potassio, è noto che diminuisce complessivamente la mortalità tra i pazienti con insufficienza cardiaca, ma deve solo essere usato in ben definite situazioni a causa del rischio di iperkaliemia.
Un’analisi tedesca riporta 44 casi di iperkaliemia (in media 7.7 mmol/l) in pazienti con spironolattone e un ACE-inibitore o un sartano .
37 di loro hanno richiesto emodialisi e 2 pazienti sono morti per complicazioni (emorragia gastrointestinale e setticemia).
Solo 10 dei 44 pazienti sono stati trattati come raccomondato nella scheda tecnica, per es. la loro concentrazione serica di creatinina era inferiore a 221 micromol/l ed essi hanno ricevuto tra 25 mg e 50 mg di spironolatttone.
In questa analisi i  fattori ben noti per iperkaliemia includono:
  • dose elevata di spironolattone
  • IR
  • diabete mellito di tipo II (80% dei pazienti studiati).
In pratica, a causa del rischio di iperkaliemia severa, i prodotti di prescrizione raccomandati devono esattamente essere seguiti in pazienti che assumono spironolattone insieme ad ACE-inibitore o ad un sartano.
Questi comprendono il controllo ravvicinato di :
  • potassio sierico
  • creatinina sierica
  • clearance della creatinina urinaria (questo in modo particolare).
Il controllo è importante anche alle basse dosi e in pazienti con solo danno renale lieve.
Il controllo è particolarmente importante in pazienoi con diabete.
IPERKALIEMIA GRAVE DOPO USO A BREVE TERMINE DI EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE IN UNA PAZIENTE DIABETICA
Una donna di 45 anni afffetta da diabete tipo I venne ricoverata per una sospetta trombosi venosa profonda. La paziente era anche ipertesa ed affetta da artrite reumatoide sieronegativa ed in trattamento con insulina e lisinopril, ma non con steroidi. Il profilo biochimico completo al ricovero era normale (potassio serico 1.4 mmol/L così come il numero dei globuli rossi.
Quattro giorni dopo l’inizio di una terapia con dalteparina (Fragmin) il potassio salì a 6.0 mmol/L e 24 ore dopo a 7.1 mmol/L. L’ECG mise in evidenza un innalzamento dell’onda T ed un allargamento del complesso QRS.

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