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LA ROUTINE DI LABORATORIO: UNA PROPROSTA PER LA MEDICINA GENERALE.


ESAMI DI ROUTINE: NUCLEO FISSO

Emocromo, glicemia, esame completo urine e creatininemia sono esami riconosciuti universalmente come fondamentali e di grande rilevanza clinica, da cui trarre informazioni importanti.
I manuali classici, anche i più recenti, mettono sempre in prima fila la triade laboratoristica: emocromo, VES, esame urine; proposta che riconosciamo sempre valida, ma oggi grazie alle acquisizione più recenti può essere ritoccata.
E’ assente la VES che, coraggiosamente, è stata sostituita con la Proteina-C-Reattiva (PCR), di più facile esecuzione, poco costosa e soprattutto più appropriata (rapido incremento e altrettanto rapida discesa nella flogosi). Altrettanto coraggiosamente si raccomanda di attribuire alla PCR un significato moderna, evidence-based. Essendo un esame molto sensibile, se negativo orienterà ad escludere una patologia in atto (anche se nel LES non complicato risulta normale) mentre un risultato positivo dovrà essere interpretao con cautela.

E’ presente la creatinina, ma non l’azotemia che si ritiene inficiata da notevole variabilità a seconda dello stato di idratazione e dell’apporto di sostanze proteiche (entrambe queste condizioni limitano nell’anziano l’attendibilità della misurazione dell’urea).

un ulteriore campo di collaborazione tra laboratorio e medicina generale appare essere la valutazione del Filtrato glomerulare attraverso la formula di Cockcroft-Gault, che richiede il peso del soggetto, o la formula MDRD, che non lo richiede, le quali appaiono in grado di anticipare la individuazione dell’insufficienza renale anche quando la creatinina nel sangue è nei limiti di riferimento e che deve sostituire la imprecisa ed indaginosa clearance della creatinina.

La ALT non è associata alla AST, ma è da sola, come sentinella di patologia epatica su base infettiva o iatrogena.

LIBANO.

ESAME DI ROUTINE: PARTE VARIABILE

Il profilo lipidico è stato inserito in questo secondo gruppo sulla base del limite costituito dall’età, infatti molti sono i dubbi di reale efficacia prescrittiva nei pazienti <20 anni e > 70 anni. Anche se determianzione del colesterolo LDL con metodo diretto è concettualmente più accurata dei metodi indiretti calcolati, esiste oggi la convinzione unanime che, al momento, a causa di probelmi tecnici non ancora risolti, i metodi indiretti siano da preferire.

La ferritina è un esame molto utile nello screening di donne in età fertile, quale precoce indicatore di carenza marziale, in grado di individuare situazioni a rischio di anemizzazione, in assenza di patologia infiammatoria in atto.

Vi è ampio consenso nel gruppo sulla scelta del TSH nello screening di patologia tiroidea in adulti asintomatici: andrebbe eseguito, in particolare, nelle donne di età >50 anni e con evidenza di familiarità per malattia tiroidea, con la ripetizione a distanza di 5 anni.

Pochi argomenti risultano così controversi come il manangement del PSA nella patologia prostatica ed in particolare il suo uso nello screening della neoplasia:i motivi sono legati al fatto che il PSA non si correla alla storia naturale del carcinoma prostatico: una sua elevazione può essere predittiva di tumore ma non dà indicazione circa la sua reale aggressività. Il PSA si comporta quindi come un marker organo-specifico ma non tumore-specifico. Se si utilizza come cut-off il valore di 4 mcg/l ( è stata anche proposta la sua riduzione a 2.5 mcg/l) la sensibiltà va dal 67% al 88%, per cui si può dire che in un discreto numero di neoplasie, anche avanzate, il PSA è inferirore a 4 mcg/l.
La specificità è invece del 80% ed esiste un 40% di casi oltre il cut-off dovuto a cause non maligne. Si concretizza così una zona grigia di inceretzza diagnostica, compresa fra 4 e i 10 mcg/l, in cui ricadono cause maligne e non maligne. Ci possono aiutare in questa fascia alcuni indici correttivi come la variazione nel tempo del PSA, o PSA velocity (variazione pari a 075 mcg di concentrazione in 1 anno con almeno 3 misurazioni in 2 anni = più probabile presenza di neopalsia) ed il PSA ratio, o rapporto PSA libero/PSA totale (<5% è diagnostico per neopalsia). Comunque va sottolineato che nessuno di questi test correttivi ha sensibilità e specificità tali da confermare, da soli, il sospetto clinico. L’incertezza aumenta quando poi si valuta la gran massa di letteratura riguardante lo screening di neoplasia prostatica con il PSA. Stante l’attuale assenza di consenso circa la sua reale efficacia si può dire che non sussitono sufficienti evidenze che lo screening del carcinoma prostatico con il dosaggio del PSA sia in grado di ridurre la mortalità se consideriamo i lavori più autorevoli, a fronte del laboratorio epidemiologico austriaco, peraltro molto criticato, in cui si dimostrerebbe una riduzione del 32% della moratlità.
In sintonia con quanto raccomandato negli ultimi anni dalle società scientifiche, sentiamo la necessità di dare le seguenti raccomandazioni:

  1. effettuare il dosaggio del PSA nei pazienti sintomatici (ematuria macroscopica, dolore pelvico e/o LUTS), nei pazienti nei quali l’esplorazione rettale o l’ecografia abbiano evidenziato un’area dura o ipoecogena e nei pazienti con familiarità per neopalsia prostatica,
  2. prescrivere (per motivi sia etici ch emedico-legali) l’esame a pazienti asintomatici che lo richiedano,
  3. valutare sempre con il paziente, specie se asintomatico, tutti dell’esecuzione del test, utilizzando un modello di condivisione della scelta.

Come poi riproporre la routine a distanza di tempo?
partendo dalla considerazione che non vi sono evidenze sufficienti disponibili in letteratura, il gruppo di lavoro sconsiglia la ripetizione della routine generica in tempi stretti e considerata la finalità di individuare una patologia sub-clinica e/o fattori di rischio, condivide la raccomandazione che gli esami biochimici del nucleo fisso siano da ripetere ad un intrvallo non inferiore a 18-24 mesi.

Diaologo sui Farmaci.
Andreoli C. Girotto S. Scandola B, leso A, et al.

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ESAMI DIAGNOSTICI DI DIABETE.


COME IDENTIFICARE IL DIABETE

GLICEMIA E TEST DI TOLLERANZA AL GLUCOSIO

Il primo semplice esame da eseguire è la glicemia a digiuno.
Se il valore oltrepassa i 126 mg/dl, in misurazioni ripetute, in giorni diversi si può fare la diagnosi di diabete.
Se il valore è compreso tra 110 e 126 mg/dl, è necessario approfondire l’indagine con ulteriorie esami. Il più comunemente utilizzato è il test di tolleranza al glucosio (carico orale di glucosio), un esame che permette di valutare la capacità dell’organismo di contenere la glicemia entro limiti normali dopo la somministrazione di un carico orale di glucosio di 75 g.

Come abbiamo detto, l’indicazione principale per effettuare una curva da carico orale di glucosio è una glicemia compresa tra 110 e 126 mg/dl, ma esistono anche altre condizioni in cui è il caso di indagare approfonditamente per l’esistenza di altri fattori di rischio: familiarità, obesità, soggetti giovani con manifestazioni neurologiche, aterosclerosi coronariche, retinopatia di cui non sia chiara la causa.

INSULINEMIA

Il dosaggio dell’insulina (insulinemia) è un altro fattore molto importante in quanto permette di stabilire direttamente le funzionalità delle cellule beta del pancreas, la misurazione effettuata durante il test di tolleranza al glucosio ci fa vedere “dal vivo” la capacità dell’organismo di produrre insulina circolante sotto lo stimolo indotto dal glucosio.

Nei pazienti che fanno terapia con insulina, per verificare la capacità secretoria delle cellule beta non possiamo valutare direttamente l’insulinemia, perchè verrebbe misurata anche quella somministrata come farmaco, possiamo allora valutare la concentrazione di peptide-C (che non è contenuto nell’insulina farmacologica), specie nei pazienti affetti da diabete mellito di recente insorgenza, per verificare la capacità residua delle cellule beta di produrre insulina endogena.

MONTMARTRE-SACRE COEUR.

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ESAME DELLE URINE

Con L’esame delle urine è possibile identificare la presenza di glicosuria (glucosio nelle urine) e chetonuria (corpi chetonici nelle urine).
Se vi è glucosio nelle urine significa come già detto che la glicemia è oltre i 180 mg/dl perchè solo oltre questa concentrazione il rene elimina il glucosio con le urine (soglia renale del glucosio). la glicosuria deve essere effettuata nell’arco della giornata tra un pasto e l’altro, per scoprire eventuali aumenti della glicemia che non siano evidenti a digiuno ma solo dopo i pasti.
la chetonuria è sempre espressione di un grave scompenso metabolico.

CHETONURIA

Quando si ha il diabete, bisogna misurare i chetoni (acetone) nelle urine ogni volta che la glicemia rimane per un tempo prolungato sopra i 200 mg.
I chetoni si formano nel sangue (e passano nelle urine) perchè l’organismo è privo dell’insulina necessaria per utilizzare i carboidrati introdotti con l’alimentazione, quindi utilizza i grassi depositati come combustibile. I grassi del tessuto adiposo sono trasformati in acidi grassi che messi in circolo arrivano al fegtao e formano i chetoni.
I chetoni sono velonosi e il corpo fa di tutto per espellerli (da qui la sete e la frequente minzione): vengono  eliminati con il respiro e con le urine.
L’avvelenamento da chetoni (chetoacidosi) ha alcuni sintomi: alito fruttato, sensazione di sposatezza, sete, respiro corto e frequente. Vale la pena controllare la presenza di chetoni nelel urine ogni volta che si rielvano questi sintomi o comunque quando la glicemia supera i 200 – 240 mg/dl.
Il medico suggerirà come distinguere chetoacidosi serie che richiedono l’immediato intervento di unmedico da quelle che possono essere risolte con una iniezione di insulina. 

C-PEPTIDE

IL C-peptide è un frammento della molecola originale dalla quale si forma l’insulina.
Nel caso di dagnosi recente di diabete di tipo I o II, il peptide-C serve a definire quanta insulina endogena viene ancora prodotta e se è presente insulino-resistenza.

IL DIABETE TIPO I è una patologia autoimmune che spesso compare precocemente durante l’infanzia e progressivamente provoca la distruzione delle cellule beta pancreatiche. Pertanto, la produzione di insulina o (peptide-C) può essere scarsa o assente causando una completa dipendenza da insulina esogena.

NEL DIABETE DI TIPO II spesso definito “diabete dell’adulto”, una combinazione di fattori porta ad una produzione di insulina ed ad un aumento dell’insulino-resistenza oltre al danno di alcune cellule beta. Il trattamento del diabete di tipo II è costituito da farmaci che stimolano la produzione di insulina e/o aumentano la sensibilità delle cellule verso l’insulina già prodotta.
Nel caso la produzione di insulina endogena sia molto scarsa, risulta necessario il trattamento con iniezioni di insulina.
La produzione di insulina e quella del peptide-C sono equimolecolari, pertanto la determinazione della concentrazione di peptide-C può essere  usata per monitorare nel tempo la funzionalità delle cellule beta ed essere di aiuto nella decisione di iniziare la terapia con iniezioni di insulina.

la determinazione della concentrazione di Peptide-C assieme a quella dell’insulina e del glucosio può essere di aiuto nella diagnosi delle cause di ipoglicemia  e nel monitoraggio del suo trattamento. Sintomi di ipoglicemia possono essere dovuti:

  • ad una eccessiva dose di insulina
  • al consumo di alcool
  • epatopatie o nefropatie
  • ad insulinomi (tumori delle cellule pancreatiche che producono quantità incontrollate di insulina e peptide-C)

QUANDO VIENE PRESCITTO?

La determinazione delle concentrazioni di peptide-C può essere richiesta in caso di diagnosi di diabete nell’ambito della valutazione della “funzionalità residua delle cellule beta” (quanta insulina stanno prodeucendo le cellule beta).

Nel diabete di tipo II può essere richiesta per monitorare l’attività delle cellule beta e la produzione di insulina nel tempo e per decidere se/quando iniziare la terapia con insulina. La concentrazione ematica ed urinaria di peptide-C può essere monitorata per valutare la funzionalità renale, osservando la velocità con cui il peptide viene eliminato dalla circolazione.

La determinazione delle concentrazioni di peptide-C può essere richiesta nell’ipoglicemia acuta o ricorrente con sintomi come sudorazione, palpitazioni, fame, confusione, disturbi visivi e svenimenti (anche se questi sintomi possono essere dovuti ad altre cause). L’esame del peptide-C può servire a distinguere l’eccessiva produzione di insulina da una somministarzione eccessiva e nella diagnosi di insulinoma.

Nel caso di pancreatectomia o di trapianto di insule pancreatiche (per ripristinare la produzione di insulina), il monitoraggio delle concentrazioni di peptide-C può servire a verificare l’efficacia del trattamento e la persistenza del successo dell’intervento.

QUAL’E’ IL SIGNIFICATO DEL RISULTATO DELL’ESAME?

Elevate concentrazioni di peptide-C generalmente sono indicative di elevati livelli di insulina. Questi aumenti possono essere legati ad eccssiva produzione di insulina in risposta a livelli elevati di glicemia dovuti ad introiti eccessivi e/o insulino-resistenza (nell’insulino-resistenza le cellule dell’organismo non sono in grado di utilizzare l’insulina per trasportare il glucosio all’interno delle cellule. Quest’ultime, quindi divengono affamate di glucosio e inviano messaggi all’organismo perchè vengano sintetizzate quantità più elevati di insulina).
Elevate concentrazioni di pepitde-C sono presenti anche nel caso di insulinomi, ipopotassiemia, gravidanza, sindrome di Cushing e nefropatie.
Durante un test di tolleranza al glucosio, spesso può comparire un temporaneo aumento dei livelli di peptide-C.
Concentrazioni ridotte di peptide-C sono presenti in caso di ridotta produzione di insulina da parte delle cellule beta o nel caso di produzione sia soppresa dell’insulina iniettata. Anche i diuretici e l’alcool possono talora ridurne i livelli.

Anche se prodotti nella medesima quantità, il peptide C e l’insulina hanno differenti vie metaboliche.

L’INSULINA viene metabolizzata ed eliminata a livello epatico, mentre il peptide-C per via renale.
IL PEPTIDE-C persiste in circolo più a lungo dell’insulina, normalmente le concentrazioni di peptide-C sono 5 volte quelle dell’insulina.
Nel caso di una scarsa efficienza del metabolismo epatico e renale di peptide-C e insulina, diventa difficile interpretare i risultati.
Si richiede il digiuno prima dell’esame del peptide-C se il risultato sarà usato per valuatre un’ipoglicemia.

QUADRO AUTOANTICORPI

Dal momento che nel diabete di tipo 1 in fase di esordio ha spesso la formazione di anticorpi contro vari elementi in cause nella malattia diabetica (cellule beta del pancreas, insulina) si utilizzano i test per svelare nel sangue alcuni anticorpi.
Questi esami sono effettuati di solito per diagnosticare la fase iniziale del diabete di tipo 1 o per individuare soggetti a rischio di sviluppare questo tipo di diabete.

Arc de triomphe-Paris-France.

Arc de triomphe-Paris-France.

ANTICORPI ANTICELLULE INSULARI (ICA, ISLET CELL ANTIBODIES).

Questi anticorpi sono presenti in più del 95% dei casi di diabete di tipo 1 in fase iniziale e tendono poi a ridursi sino alla loro scomparsa. Si tende ad attribuire a questi anticorpi un ruolo predittivo della comparsa di diabete: è stato visto che il 50% dei parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) di soggetti con diabete e portatori di anticorpi: ICA  hanno sviluppato il diabete entro 9 anni della loro evidenziazione. Il valore predittivo è ancora più alto (63%) se i soggetti avevano nel sangue anche anticorpi anti-insulina (IAA).

ANTICORPI ANTI-INSULINA (IAA, INSULIN AUTO ANTIBODIES).

Questi anticorpi possono comparire in circolo prima dell’esordio clinico del diabete e sono associati ad un alevato rischio di malattia nei parenti di primo grado di soggetti con diabete di tipo I, presentano una corelazione inversa sia con l’età sia con la durata della fase preclinica: più elevati sono i livelli di IAA, più rapida sembra essere la progressione verso la malttia per tale motivo sono un valido marker di predizione della malattia solo in soggetti di età inferiore ai 10 anni. E’ stata osservata un’associazione significativa tra positività autoanticorpale e presenza di HLA DR4.

Questi anticorpi IAA sono importanti per due ordini di motivi. Innanzitutto, sono stati riscontrati in molti soggetti considerati a rischio per il diabete e tale riscontro è spesso parallelo a quello degli ICA descritti precedentemente, aumentando il fattore di rischio per la malattia. Inoltre essi erano alla base di difficoltà terapeutiche quando si utilizzava insulina non di sintesi. La somministrazione di insulina induceva la formazione di questi anticorpi che si legavano ad essa e ne bloccavano l’azione. Poteva però accadere che l’insulina, imprevedibilmente, si liberava da questo legame e poteva indurre crisi ipoglicemiche, in qualunque momento dellla giornata. Questi anticorpi si rendevano quindi responsabili di una grave instabilità della malattia. Con l’avvento dell’insulina ricombinante di sintesi, identica a quella umana questi anticorpi reattivi sono scomparsi.

Anticorpi anti-GAD (GAD = GLUTAMIC ACIDDECARBOXYLASE AUTOANTIBODIES)

Questi anticorpi sono sensibili e più specifici rispetto agli ICA. Nell’uomo esistono due isoforme di GAD, che differiscono tra loro per peso molecolare (65KD e 67KD), per derivazione genica e per distribuzione tissutale. La GAD65 rappresenta l’isoforma predominante nelle isole pancreatiche, nelle quali è espressa sia dalle cellule a sia dalle cellule b e sembra localizzata a livello delle microvescicole sinaptiche. Essa è codificata da un gene situata nel cromosoma 2 e presenta un’omologia del 65% con la GAD67.
Autoanticorpi anti GAD 65 ed anti GAD67 SONO STATI RIPORTATI NEI SOGGETTI SIA PRIMA SIA al momento della diagnosi di diabete, tuttavia la GAD65 sembra rappresentare l’isoforma dominante.

Autoanticorpi anti-tirosina fosfatasi insulare IA-2

Sono stati dimostrati in soggetti con diabete di tipo 1 prima ed al momento dell’esordio clinico della malattia, sono autoanticorpi che reagiscono con due proteine insulari di 37KD (IA2) e di 40KD (IA2b). Sono altamente predittivi di futura comparsa della malattia in parenti di 1° grado di soggetti con diabete di tipo 1.

EMOGLOBINA GLICOSILATA O GLICATA (HbA1c)

L’HbA1c è un parametro molto utile per valutare il controllo glicemico del paziente. Infatti, mentre  la glicemia ci dà una fotografia “istantanea” della situaziione glicemica, l’HbA1c è come un “film” che indica se la glicemia è stata ben controllata negli ultimi 3 mesi.
Questa misurazione si basa sul seguente principio: l’emoglobina, che serve a trasportare l’ossigeno ai tessuti, è contenuta nei globuli rossi, i quali hanno una vita media di 120 giorni, quando nel paziente diabetico la glicemia si eleva, una parte del glucosio si lega irreversibilmente all’emoglobina (glicosilazione) formando appunto emoglobina glicosilata. Questa forma di emoglobina è stabile, fino a quando i globuli rossi non completino il loro ciclo vitale e siano distrutti.

Diciamo che in questa proteina, in caso di aumento della glicemia, resta una “traccia” indelebile di quanto è avvenuto. Quindi l’HbA1c è un indice fedele del controlllo metabolico che nei diabetici non deve essere superiore al 6-7%.

Sulla base delle implicazioni degli studi ACCORD, ADVANCE e VA Diabetes trial, tre autorevoli associazioni ADA-American diabetes Association, American College of Cardiology e American Heart Association- producono nel 2009 un position statement pubblicato contemporaneamente su tre prestigiose riviste mediche -Diabetes Care, Journal of American College of Cardiology e Circulation – in cui è sottolineato che abbassare l’HbA1c intorno al 7% migliora le complicanze microvascolari e neuropatiche del diabete tipo 1 e del diabete tipo 2 (raccomandazione di classe 1, livello A), in pratica il massimo dell’evidenza scientifca a sostegno di un trattamento.

GLICEMIA MEDIA

HBA1c (%)  6              135 mg/dl                       7.5 mmol/l
7                                    170                                   9.5
8                                    205                                 11.5
9                                    240                                 13.5
10                                  275                                 15.5
11                                   310                                 17.5
12                                  345                                 19.5

MICROALBUMINURIA

La microalbuminuria è un indice predettivo per la prevenzione delle nefropatie.
L’albumina è una proteina presente in maggiore quantità nel palsma umano, svolge il ruolo di mantenere ad un valore corretto la pressione osmotica nel letto vascolare ed è vettore per diverse sostanze di origine endogena ed esogena.
Normalmente le proteine non devono comparire nelle urine, o se presenti, solitamente si trovano in percentuali trascurabili.
Concentrazioni di albumina compresi tra 20 e 200 mg/l (2-20 mg/dl), meglio se l’analisi viene fatta sulle urine del mattino, può essere considerata sintomo di un interessamento renale. Se l’entità della concentrazione di albumina è compresa nei valori indicati, si parla di microalbuminuria.
Il diabete trascurato o non adeguatamente controllato è una delle possibili cause di tali alterazioni.

www.labtestsonline.it

GALLERIA VITTORIO EMANUELE II - MILANO.

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DIABETE MELLITO TIPO 2.

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