STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA NEL DIABETE MELLITO.


Introduzione

L’epatopatia steatosica non alcolica, nota con l’acronimo inglese di NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), è un’entità clinica caratterizzata da un accumulo di trigliceridi a livello epatico (steatosi) che si manifesta in soggetti con anamnesi negativa per eccessivo consumo giornaliero di alcolici.
Benché il consumo alcolico giornaliero imputabile di un possibile danno epatico vari in base a molteplici fattori nutrizionali e costituzionali, tra cui principalmente il sesso, l’età e la razza, è stato convenzionalmente definito come eccessivo un consumo alcolico di oltre 30 grammi/die per l’uomo e di oltre 20 grammi/die per la donna.
La classificazione della NAFLD comprende:

  • una forma primaria (o idiopatica): rappresenta attualmente la forma più frequente ed è tipicamente caratterizzata da un background patogenetico di sovrappeso/obesità e aumentata resistenza insulinica che si presenta in soggetti che non hanno un eccessivo consumo di alcolici né altre cause note di epatopatia cronica (virali, autoimmunitarie, farmacologiche, tossiche, metaboliche, da sovraccarico marziale, ecc).
  • una forma secondaria (dovuta a molteplici cause note).
In tabella 1 sono riassunti i principali criteri clinici, laboratoristici e strumentali utili per la diagnosi di NAFLD deve essere documentata la presenza di steatosi epatica (mediante l’uso delle più comuni metodiche radiologiche quali: ecografie, TAC e/o RMN epatica) e deve essere sempre escluso l’abuso cronico di alcolici e le principali cause secondarie di epatopatia cronica. Da ciò deriva che la NAFLD è sempre una diagnosi di esclusione.
Le alterazioni istopatologiche della NAFLD sono pressochè identiche a quelle indotte dell’abuso cronico di alcol e includono uno spettro di patologie quali:

  • la steatosi semplice: ha una prognosi generalmente benigna ed evolve raramente verso gli stadi più avanzati di epatopatia (fibrosi e cirrosi).
  • la steatoepatite (non-alcoholic steatohepatitis, NASH): è associata ad un rischio elevato di progressione verso la cirrosi, insufficienza epatica terminale e, seppure raramente verso l’HCC.
  • la fibrosi avanzata e la cirrosi, che può ulteriormente progredire a epatocarcinoma (hepatocellular carcinoma, HCC).
Tabella 1: principali criteri clinici, laboratoristici e strumentali utili per la diagnosi di NAFLD primaria.
CLINICI:
  • Anamnesi negativa per eccessivo consumo alcolico (>20 grammi/die nella donna e 30 nel maschio)
  • Anamnesi negativa per altre cause note di epatopatia cronica (per es. virus, autoimmunità, emocromatosi, uso cronico di farmaci epatotossici tra cui corticosteroidi, amiodarone, tamoxifene, acido valproico e alcuni antibiotici)
  • Moderata epatomegalia.
  • Splenomegalia e ascite solo se presente cirrosi.
  • Coesistenza di sovrappeso/obesità, diabete e altre caratteristiche tipiche della sindrome metabolica.
  • Sintomatologia spesso assente o aspecifica (se non già presente cirrosi).
Verdon - Haute Provence.
LABORATORISTICI:
  • Persistente aumento degli enzimi epatici di grado lieve-moderato (benché il 60-70% dei pazienti con NAFLD abbiano enzimi epatici normali.
  • Rapporto AST/ALT <1 (tale rapporto è generalmente invertito nell’epatopatia alcolica e nelle forme di NAFLD con grado avanzato di fibrosi)
  • Normalità emocromo, albumina, profilo proteico, PT, APTT (se non è presente cirrosi).
  • Negatività dei marker di epatite B e C, emocromatosi (ferritina, sideremia e saturazione della transferrina) ed epatite autoimmune (ANA, ASMA, anti-LKM).
  • Normalità dei livelli di ceruloplasmina, alfa-1 antitripsina e anti-transglutamasi (da eseguire in casi selezionati).
  • Presenza di aumentata insulino-resistenza (stimabile mediante indici surrogati come l’indice HOMA).
STRUMENTALI
  • Ecografia epatica (ha un’ottima sensibilità e specificità in presenza di infiltrazione epatica di grasso > 30%)
  • TAC e RMN epatica (vedi sopra).
  • RMN in spettroscopia (è la metodica radiologica più sensibile per misurare in maniera non invasiva la quantità di grasso intra-epatico).
  • Fibroscan (elastografia per la misura non invasiva del grado di fibrosi intra-epatica).
  • Biopsia epatica (rappresenta il gold standard per la diagnosi ed è l’unica metodica in grado di quantificare la necro-infiammazione e fibrosi epatica; la biopsia può essere riservata ai pazienti con elevata probabilità di forme avanzate di NAFLD, stimabile mediante l’uso di elastografia e/o mediante l’uso di score non invasivi di fibrosi come NAFLD fibrosis score, BARD, ELF test e altri).
ISTOLOGICI
  • Steatosi macrovescicolare diffusa e/o centrolobulare
  • infiltrati infiammatori multifocali, corpi ialini di Mallory, necrosi epatocellulare (apoptosi e/o ballonizzazione)
  • Fibrosi di gardo variabile.
  • Il quadro istologico è molto simile a quello della epatopatia alcolica ( la diagnosi di NAFLD può essere formulata esclusivamente associando informazioni di tipo clinico-anamnestico)
CENNI DI FISIOPATOLOGIA DELLA NAFLD
La NAFLD presenta una forte associazione con tutte le componenti della sindrome metabolica (SM), ossia :
  • l’obesità addominale: definita della circonferenza vita ≥94 cm per gli uomini e ≥80 cm per le donne + almeno due dei seguenti fattori.
  • elevata glicemia a digiuno: ≥100 mg/dl (5.6 mmol/L) o diagnosi di diabete tipo 2.
  • l’ipertensione arteriosa elevata ≥130/85 o trattamenti per diagnosi di ipertensione.
  • la dislipidemia aterogena, elevati valori di TG: >150 mg/dl (1.7 mmol/L) o specifici trattamenti per questa dislipidemia.
  • Ridotti valori di colesterolo HDL: <40 mg/dl (0.9 mmol/L) nell’uomo e <50 mg/dl (1.1 mmol/L) nella donna o tarttaemnto.
Nei soggetti con NAFLD il contenuto dei trigliceridi all’interno del fegato aumenta in maniera direttamente proporzionale con il numero delle componenti della sindrome metabolica.
Circa il 70-80% dei pazienti con NAFLD presenta almeno uno dei tratti clinici della sindrome metabolica  e circa il 30% dei pazienti li presenta tutti.
La prevalenza dell’obesità tra i pazienti con NAFLD varia dal 30 al 50% , mentre quella della dislipidemia aterogena varia dal 40% al 70% .
Oltre l’80% dei pazienti affetti da obesità grave, che vengono sottoposti a interventi di chirurgia bariatrica, hanno la NAFLD con prevalenze particolarmente elevate delle sue forme più severe (NASH e cirrosi misconosciuta).
Per quanto riguarda l’ipertensione arteriosa, alcuni studi condotti su pazienti ipertesi non obesi hanno mostrato una prevalenza di NAFLD che è circa doppia rispetto ai soggetti normotesi di controllo, con una significativa correlazione tra grado di steatosi epatica e livelli pressori.
Molti investigatori sono pertanto conordi nel ritenere che la NAFLD debba essere considerata come la manifestazione epatica della sindrome metabolica. Peraltro, la SM rappresenta anche un fattore di rischio di insorgenza di NAFLD. In un studio prospettico, condotto su oltre 4000 individui, è stato infatti dimostrato che la presenza di sindrome metabolica al baseline conferiva un rischio di circa 4 volte maggiore nell’uomo e di circa 11 volte maggiore nella donna di sviluppare NAFLD (all’esame ecografico) durante il periodo di follow-up.
Alla luce di questi dati, non stupisce pertanto che i principali fattori patogenetici dell’aumentato accumulo di trigliceridi a livello intraepatico siano l’obesità viscerale e l’aumentata resistenza insulinica, che comportano accumulo afflusso di acidi grassi liberi (free fatty acid, FFA) a livello epatico con conseguente accumulo di trigliceridi all’interno degli epatociti.
Nella NAFLD, in condizioni di digiuno, l’accumulo di trigliceridi (TG)nel tessuto adiposo indotta dallo stato di insulino-resistenzae, in minor misura, da un’aumentata lipogenesi de novo (20-25%) indotta dall’iperinsulinemia (attraverso la stimolazione di 2 fattori di trascrizione quali la membrane-bound transcriptional factor sterol regulatory element-binding protein-1c-SREBP-1c e la carbohydrale response element-binding protein-ChREBP) e da un iperafflusso di chilomicroni con la dieta da parte dell’intestino (10-15%, ma tale quota aumenta sensibilmente nella fase postprandiale).
Recenti evidenze suggeriscono inoltre che l’accumulo di TG a livello epatico possa rappresentare, esso stesso una fonte di ulteriore esacerbazione dell’insulino-resistenza a livello epatico, muscolare e del tessuto adiposo mediante la secrezione da parte del fegato di diverse citochinein grado di antagonizzare l’azione insulinica sistemica, innescando un circolo vizioso in gardo di amplificare e peggiorare ulteriormente entrambe le condizioni.
Tuttavia, la notevole rilevanza clincia della NAFLD è rappresentato non solo dalla sua forte associazione con l’obesità e le altre comorbilità tipiche della sindrome metabolica, ma anche dalla sua potenzialità evolutiva verso gli stadi istologici più avanzati di epatopatia come la cirrosi, l’insufficienza epatica terminale e l’HCC.
Come accennato in precedenza, solo una piccola parte dei pazienti con steatosi semplice porgredisce verso le forme più avanzate di NAFLD. I meccanismi fisiopatologici che favoriscono la progressione da steatosi semplice a NASH sono complessi e non del tutto chiariti, ma certamente coivolgono molteplici fattori genetici e acquisti (tra cui l’insulino-resistenza, l’iperferritinemia e la riduzione dell’adiponectina) con conseguente danno miotcondriale, incremento di sostenza reattive dell’ossigeno (reactive oxigen species, ROS), perossidazione dei lipi epatocitari, induzione di Fas-ligando e di svariate citochine proinfiammatorie e profibrotiche che inducono infiammazione, danno e apoptosi degli epatociti, attivazione delle cellule stellate e progressione verso le forme più severe della NAFLD.
Recenti studi suggeriscono il coinvolgimento di diversi geni (tra cui varianti genetiche del gene patatin-like-phospholipase encoding 3 – PNPLA3 – e del gene apolipoprotein C3) nello sviluppo e nella progressione della NAFLD. Tuttavia, i risultati di tali studi, benché rivestano un potenziale di notevole interesse per ls comprensione dei meccanismi biologici che spiegano lo sviluppo e la progressione della NAFLD, necessitano di essere confermati in più mapie casistiche e in vari gruppi etnici.
EPIDEMIOLOGIA DELLA NAFLD NELLA POPOLAZIONE GENERALE
La reale prevalenza della NAFLD non è nota sia per la mancanza di indagini diagnostiche sufficientemente specifiche e sensibili da essere utilizzati su larga scala si aperchè tale patologia risulta spesso asintomatica e priva di alterazioni significative dei parametri ematochimici di laboratorio. Le stime di prevalenza vengono pertanto dedotte da criteri indiretti, come il rialzo sierico delle transaminasi, all’ecografia epatica, e possono quindi variare ampiamente nei diversi studi epidemiologici a seconda del criterio diagnostico che viene utilizzato.
Pur tuttavia, la NAFLD rappresenta attualmente la causa più frequente di alterazioni degli enzimi epatici nella pratica clinica, rappresentando circa il 70-80% delle cause di elevazione cronica degli enzimi epatici nella popolazione generale adulta negli USA e in Europa. Diversi studi di popolazione, che hanno diagnosticato la NAFLD mediante l’ecografia epatica (quest’ultima è una metodica che ha un’ottima sensibilità nella diagnosi di steatosi quando l’infiltrazione di grasso nel fegato è superiore al 30%), stimano che il 20-35% degli individui adulti nei paesi occidentali è affetto da NAFLD.
Nel Dallas Heart Study, condotte su oltre 2000 soggetti di differente etnia, la NAFLD è invece stata diagnosticata mediante RMN in spettroscopia che è attulamente l’unica metodica radiologica in grado di misurare in maniera accurata la quantità dei TG intraepatici. La prevalenza globale della NAFLD in tale studio è risultata essere pari al 31% con prevalenze più elevate negli ispanici americani (45%), intermedie nei bianchi (32%) e più basse negli Americani di razza nera (24%). La prevalenza della NASH nella popolazione generale è stimabile con ancora maggiore difficoltà rispetto alla steatosi in quanto presuppone l’uso della biopsia epatica (che è l’unica metodica in grado di valutare esattamente il grado di neoinfiammazione e fibrosi epatica), ma pare essere pari al 3-5%.
Banché la prevalenza della NAFLD sia maggiore nella fascia di età compresa fra 40 e 70 anni, la NAFLD è presente pressochè in tutte le fasce d’età, inclusa quella pediatrica, come segnalato da recenti dati epidemiologici che hanno evidenziato una prevalenza della NAFLD pari a circa 10% in bambini e adolescenti, e che hanno tra l’altro stimato che nei prossimi anni vi sarà un progressivo incremento della prevalenza e incidenza della NAFLD a causa della crescente epidemia di obesità nell’età pediatrica e scolare.

DR. NADDAF

EPIDEMIOLOGIA DELLA NAFLD NEL DIABETE DI TIPO 2
In considerazione del fatto che la resistenza  insulinica rappresenta un fattore patogenetico essenziale nella comparsa del diabete mellito di tipo 2 e che un’aumentata resistenza insulinica è riscontrabile in circa il 60-80% dei pazienti affetti da NAFLD (e pressoché nel 100% di tali pazienti se misurata mediante clamp euglicemico iperinsulinemico), non stupisce che la NAFLD sia presente in un’ampia proporzione di pazienti affetti da diabete di tipo 2.
La prevalenza della NAFLD nel diabete di tipo 2 varia fra il 50-75% dei pazienti diabetici di itpo 2, potendo arrivare anche a valori più elevati a seconda del grado di obesità presente nella popolazione esaminata. A tale proposito, in uno studio condotto su una coorte di 2839 diabetici di tipo 2 ambulatoriali del Valpolicella Heart Diabetes Study, abbiamo documentato una prevalenza di steatosi epatica all’ecografia addominale pari al 70%, individuando nella NAFLD la causa più frequente (80%) di tale alterazione ecografica.
I diabetici di tipo 2 con NAFLD, rispetto a quelli senza, presentano inoltre anomalie metaboliche più severe, incluso un maggior grado di obesità addominale, una maggiore frequenza di dislipidemia aterogena e ipertensione arteriosa, un compenso glicemico peggiore oltre a livelli più elevati di diversi markers infiammatori, tra i quali proteina C reattiva, interleuchina-6 e tumor necrosis factor-α.
Rispetto ai soggetti non diabetici, i diabetici di tipo 2 non solo hanno una maggiore probabilità di avere la NAFLD, ma anche una maggiore probabilità di avere le forme istologiche più severe, come la fibrosi avanzata, la cirrosi e l’HCC. In particolare, i pazienti con diabete di tipo 2 e NAFLD sono a maggior rischio di sviluppare NASH (la prevalenza della quale è pari a 10-12% nei diabetici di tipo 2 vs 3-5% nei non diabetici) e conseguentemente anche cirrosi e HCC. In studi autoptici, la prevalenza della NASH risulta ancora più elevata, pari circa al 25-40%, in caso di coesistenza di diabete di tipo 2 e obesità. Mediante l’uso dei marker non invasivi (come il fibrotest), la prevalenza di fibrosi epatica avanzata in una popolazione di oltre 1000 diabetici di tipo 2 è risultata essere assai elevata e pari al 5%.
NAFLD e aumentato rischio di sviluppare diabete di tipo 2
In considerazione della forte associazione fra NAFLD e aumentata insulino-resistenza, diversi studi epidemiologici hanno valutato il possibile ruolo della NAFLD nel predire lo sviluppo di diabete mellito tipo 2 (DM2). In alcuni di questi studi, la diagnosi di NAFLD è stata formulata mediante l’uso degli enzimi epatici, mentre in altri la NAFLD è stata diagnosticata mediante l’ecografia epatica.
Gli studi che hanno utilizzato gli enzimi epatici per la diagnosi di NAFLD (che sono tuttavia solo dei marker surrogati di NAFLD) hanno dimostrato che livelli moderatamente elevati di transaminasi e/o gamma-glutamiltransferasi (GGT) si associavano a un’aumentata incidenza di diabete di tipo 2 e di altre componenti della sindrome metabolica, indipendentemente dai principali fattori di rischio concomitanti. Tali conclusioni sono state confermate anche dai recenti risultati del “Bogalusa Heart Study” che includeva un’ampia coorte di soggetti di età giovane-adulta, che erano seguiti per un follow-up di oltre 15 anni. Una recente metanalisi di 18 ampi studi prospettici ha confermato che moderati incrementi di ALT e  GGT erano indipendentemente associati a un rischio, rispettivamente, doppio e triplo di sviluppare diabete di tipo 2.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati una serie di ampi studi  prospettici, prevalentemente condotti su popolazioni asiatiche, che hanno chiaramente dimostrato che la presenza di NAFLD, diagnosticata mediante ecografia epatica, si associava a un rischio 2-4 volte più elevato di sviluppare diabete di tipo 2, indipendentemente dai principali fattori di rischio concomitanti. In un recente studio longitudinale condotto su una popolazione di 8000 soggetti non diabetici è stato, tra l’altro rilevato che il potere predittivo della NAFLD, diagnosticata mediante ecografia, nei confronti dello sviluppo di diabete, era più spiccato in caso di coesistenza di alterata glicemia a digiuno.
Infine, è importante ricordare che in uno studio condotto su una coorte di 129 pazienti con NAFLD diagnosticata mediante biopsia epatica, è stato documentato che i pazienti con NASH avevano un rischio marcatamente elevato di sviluppare DM2 e/o alterata tolleranza glucidica rispetto ai pazienti con steatosi semplice nel corso di un follow-up della durata di circa 14 anni.
CONTINUAAAAAAAAAAAAAAA

I.Pichieri, G. Targher.
sezione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo.
Università ed Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona.

GIDM
GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA e METABOLISMO.
GIUGNO 2012. VOLUME 32. NUMERO 2.

2 commenti

Archiviato in EPATOLOGIA.

2 risposte a “STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA NEL DIABETE MELLITO.

  1. Non mi capita mai di fare commenti sui blog che leggo, ma in questo caso faccio un’eccezione, perch il blog merita davvero e voglio scriverlo a chiare lettere.

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