Screening per infezione da virus dell’epatite C.


Epatite C

L’infezione da virus dell’epatite C (HCV), rappresenta la causa principale di epatite cronica, di cirrosi epatica e di epatocarcinoma in Italia, ed è l’indicazione più frequente al trapianto di fegato.

Dopo un’incubazione di 4-12 settimane, l’infezione da HCV provoca un’epatite acuta spesso benigna, solitamente asintomatica (90% dei casi). L’aumento delle transaminasi è costante, ma le forme itteriche sono rare.
Solo il 25-30% dei pazienti con epatite C acuta guarisce spontaneamente. questa percentuale è più alta nei bambini.
In circa il 70% dei casi, l’epatite acuta evolve verso la cronicità, con  una evoluzione più o meno rapida verso la fibrosi, associata a disordini immunitari: malattie immuni complesse (crioglobulinemia mista, glomerulonefrite membranoproliferativa), presenza di autoanticorpi circolanti ecc.

Nelle popolazione generale non appartenente a particolari categorie a rischio, la prevalenza dell’infezione cronica da HCV (positività per HCV RNA) è caratterizzata da un effetto di coorte, per cui:

  • è generalmente superiore al 3% nei soggetti nati tra il 1940 e  il 1949 e superiore al 5% in quelli nati prima del 1940, con prevalenze particolarmente elevate in alcune aree del Sud e delle Isole,
  • é generalmente inferiore al 1.5%  nei soggetti nati tra il 1950 e il 1959 e si riduce ulteriormente nelle generazioni più giovani, senza importanti differenze per area geografica.

I sottogruppi che hanno una prevalenza di infezione significativamente elevata (in genere superiore al 10%) rispetto alla popolazione generale sono:

  • soggetti che fanno o hanno fatto uso di stupefacenti per via endovenosa,
  • emodializzati,
  • soggetti che hanno ricevuto fattori della coagulazione emoderivati prima del 1987,
  • emotrasfusi e trapiantati prima del 1992.

La prevalenza dell’infezione è probabilmente più alta rispetto alla popolazione generale (pur se esistono maggiori incertezza al riguardo) anche nelle seguenti categorie:

  • soggetti attualmente conviventi o che abbiano convissuto con individui con infezione da HCV,
  • soggetti con attività sessuale promiscua che hanno una storia di malattie sessualmente trasmesse.

L’incidenza attuale stimata di nuove infezioni da HCV nella popolazione generale è molto bassa: 4-6/100.000/anno).

Storia naturale e diagnosi

La storia naturale dell’epatite cronica da HCV è diversa da caso a caso, in funzione di una serie di variabili, fra cui hanno effetti particolarmente sfavorevoli la comorbidità (e fra le patologie associate le coinfezioni da HBV e HIV), l’età avanzata, il sesso maschile, l’abuso di alcool. Nella maggior parte dei casi  è assai lenta, con una probabilità media stimata di evoluzione in cirrosi del 15% circa a 30 anni dall’infezione. Le stime del passaggio dalla cirrosi compensata alla cirrosi scompensata o allo sviluppo di epatocarcinoma (HCC) nei 2 studi più numerosi condotti al riguardo vanno odal 16% al 25% a 5 anni, e dal 43% al 53% a 10 anni. E’ possibile che queste stime, basate su pazienti arruolati e seguiti in centri terziari, siano in eccesso per un bias di selezione, progressivamente crescente al crescere del follow up.

la diagnosi eziologica di epatite da HCV si basa sulla positività deglianticorpi anti HCV e sull’aumento delle transaminasi (soprattutto ALT). Considerando che la malattia è quasi sempre asintomatica, sia nella fase acuta che cronica non complicata, la diagnosi è spesso occasionale o a seguito di un test di screening di anticorpi anti HCV (per interventi chirurgici, in soggetti a rischio, ecc) o in caso di riscontro casuale di ipertransaminesemia.

Anticorpi anti-HCV:
La positività del test è di per sè diagnostica di infezione da HCV. Per precisare il tipo di infezione (cronica o acuta, attiva o non attiva, in atto o pregressa) sono necessarie altre indagini.
La ricerca di anticorpi anti-HCV può dare risultati falsamente negativi se avviene nel cosiddetto periodo finestra, che è l’intervallo di tempo, fino a 6 mesi, compreso tra l’esposizione dell’individuo al virus e la formazione degli anticorpi specifici.

Transaminasi (ALT):
L’aumento delle ALT esprime un’aumentata citolisi epatica e, se è associata a positività del test anti HCV, è indicativo di epatite C.
Ogni soggetto con rilievo di ipertransaminesemia, di qualsiasi entità, che non abbia altra evidente giustificazione clincia, dovrebbe essere sottoposto a test HCV. In caso di positività è utile il monitoraggio mensile delle ALT per circa 6 mesi: se si confermano valori elevati o fluttuanti è accertata l’epatite cronica. Se le ALT risulatno >10 volte i valori normali, considerare la possibilità di un’epatite acuta o di una recidiva.
Il valore delle ALT è inoltre utilizzato per valutare la risposta  biochimica alla terapia e per monitorare il paziente con un’epatite cronica già accertata: utili almeno 1 o 2 determinazioni l’anno. Vi è una debole correlazione tra valore delle ALT e gravità del danno istologico epatico.

Viremia o carica virale (HCV RNA) qualitativo:
Se questo test risulta positivo, significa che sussite una replicazione virale in atto e quindi una infezione: soglia di sensibilità di circa 100 copie di RNA/ml.

In ogni soggetto con positività del test anticorpale, indipendentemente dal valore delle ALT, è utile una valutazione di HCV RNA qualitativo.

  • se è positivo, viene accertata l’attività replicativa virale e non servono ulteriori determinazioni che non abbiano una precisa motivazione clinica, come ad esempio la risposta virologica precoce durante la terapia, la risposta a fine terapia e la risposta sostenuta.
  • se è negtaivo, si tratta in genere di replica virale minima e non rilevabile, ma può trattarsi anche di guarigione, spontanea o indotta dalla terapia (vedi la valutazione della risposta alla terapia), pertanto è utile effettuare altri controlli a distanza. I tempi di tali controlli non sono tuttavia standarizzati.
Viremia (HCV RNA) quantitativo:
Il test fornisce un’informazione accurata sui livelli di HCV circolante (carica virale o viral load).
Non è accertata una correlazione tra l’HCV RNA quantitativo e la gravità istologica o la progressione della malattia.
E’ invece accertato il valore predittivo di risposta della riduzione >2 log della carica virale dopo 12 settimane, durante la terapia di combinazione interferon o interferon pegilato + ribavirina.
Pertanto, la determinazione dell’HCV RNA quantitativo trova indicazione soltanto prima e durante la terapia dell’epatite.
Quindi, HCV-RNA quantitativo fornisce importanti indicazioni sulla risposta del paziente al trattamento e all’eventuale necessità di modificare il regime terapeutico.
Genotipo virale:
Sono stati identificati 6 genotipi di HCV (da 1 a 6) e diversi sottotipi degli stessi (a, b, c). Sono disponibili diversi test commerciali per la determinazione dei genotipi e sottotipi: il più diffuso è il test Inno-Lipa.
Come per la carica virale, non vi è correlazione tra genotipo e gravità istologica o progressione della malattia. Non vi è neanche correlazione tra genotipo e carica virale.
La determinazione del genotipo è utilizzata per studi epidemiologici o nel singolo individuo, per determinare la probabilità di risposta e la durata della terapia con interferon o interferon + ribavirina. Viene pertanto, eseguito soltanto in prevesione della terapia per valuatare la probabilità di risposta e per stabilire la durata del trattamento.
La conoscenza del genotipo, di per sé, non determina la decisione terapeutica.
In casi in cui la decisione terapeutica è difficile (ad esempio nei soggetti di età avanzata) può rappresentare un dato aggiuntivo che aiuta a scegliere  se trattare o no il soggetto.
Istologia epatica:
La biopsia epatica è ancora oggi l’unico metodo che consente una valutazione della fibrosi (staging) e dell’attività necrotica e infiammatoria (grading) della malattia. Dà pertanto una indicazione importante sullo stato di evolutività in un determinato momento e indirettamente sulla prognosi a lungo termine.
La biopsia epatica fornisce indicazioni su altri parametri utili come la coesistenza di steatosi, di accumulo di ferro, di un’epatopatia alcoolica. Infine può consentire di accertare altre patologie epatiche come le epatiti autoimmuni o la natura di eventuali lesioni focali (biopsie mirate).
Nel soggetto con epatite cronica C la stadiazione istologica della malattia è utile soprattutto per valutare se intraprendere subito il trattamento o differirlo e quindi nella diagnostica pretrattamento.
va considerato ch ela valutazione istologica, in generale, rappresenta un utile standard di riferimento per confronti successivi, come nei soggetti con forme lievi che non vengono trattati o nei soggetti non responders o che avevano rifiutato il trattamento. Il controllo istologico dovrebbe   essere effettuato a distanza di 4-5 anni, anche se non sono stati definiti con esattezza gli intrevalli di tempo più appropriati.
Va sottolineato che i soggetti che rifiutano di sottoporsi alla biopsia o abbiano controindicazioni alla stessa (per deficit di coagulazione) possono essere trattati sulla base degli altri parametri clinici e laboratoristici.
Bisogna anche considerare che in soggetti di genotipo 2 o 3, che oggi hanno l’80% di probabilità di risposta al trattamento, l’esecuzione della biopsia epatica non è più determinante per la decisione terapeutica.

Terapia

La terapia antivirale ottimale è attualmente l’interferone pegilato in combinazione con la ribavirina. 
Nelle  sperimentazioni cliniche tale trattamento è risultato in grado di indurre una risposta virologica sostenuta (SVR):

  • nel 42-52% dei pazienti con genotipo 1 e
  • nel 76-84% di quelli con genotipo 2 o 3.

La probabilità del trattamento deve tener conto, inoltre, dei frequenti effetti indesiderati, che possono richiederne la sospensione o riduzione di dosaggio che ne diminuiscono l’efficacia.

Obiettivo della terapia:
I possibili obiettivi del trattamento delle epatite da HCV sono:

  1. eradicare il virus (guarigione)
  2. evitare la progressione istologica
  3. prevenire la cirrosi e le sue complicanze
  4. migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza.

Definizione della risposta terapeutica:
L’indicatore principale di risposta terapeutica è la negativizzazione dell’HCV RNA qualitativo a fine terapia che si mantiene fino a 6-12 mesi. I pazienti che ottengono questo risultato hanno una probabilità di recidiva >5%, pertanto si può ritenere con buona approssimazione che abbiano eradicato l’infezione da HCV.  La conferma dell’eradicazione richiederebbe ulteriori indagini (virologiche, biochimiche e istologiche) in tempi più lunghi, non sono ancora state definite.

Le principali definizioni di risposta terapeutica sono:

  • ETR (risposta end of treatment): negativizzazione della viremia a fine terapia
  • SVR (risposta virologica sostenuta): negativizzazione persistente dopo 6-12 mesi,
  • EVR (risposta virologica precoce): negativizzazione della viremia qualitativa o riduzione della viremia quantitativa >2 log dopo 3 mesi di terapia,
  • Relapse: ETR con riattivazione della viremia dopo la fine della terapia,
  • Breakthrough: risposta transitoria (EVR) con riattivazione in corso di terapia.

Tutti i soggetti che non ottengono una SVR sono considerati non responders, ma è opportuno distinguere tra i diversi tipi di mancata risposta (relapsers, responders transitori, repsonders parziali, ecc) per orientare le opzioni terapeutiche successive.

Il mancato ocnseguimento della EVR comporta la sospensione della terapia, pichè nei trials clinici controllati si è visto che le possibilità di ottenere una SVR sono molto scarse (3%).
Bisogna inoltre aggiungere che il monitoraggio mensile delle ALT durante la terapia resta un indicatore di grande utilità (risposta biochimica): nella maggior parte dei casi la normalizzazione delle ALT è concordante con la negativizzazione della viremia (spesso è anticipata), nei casi discordanti la viremia è considerata il parametro prevalente.

I fattori favorenti la risposta terapeutica sono:

  • genotipo 2 o 3
  • bassi livelli di viremia basale
  • minore stadio di fibrosi e gardo di infiammazione epatica
  • minore peso corporeo o minore superficie corporea (BMI).
Selezione del paziente:
Tutti i pazienti con HCV sono potenziali candidati al trattamento.
Attualmente la terapia è raccomandata per tutti i soggetti ad elevato rischio di sviluppare la cirrosi.
Tuttavia non è possibile distinguere i soggetti con malattia non evolutiva (circa i 2/3 delle epatiti croniche) da quelli a rischio di evoluzione cirrotica, soprattutto nelle fasi precoci.
Pertanto i pazienti sono selezionati in base ad alcuni criteri che sono stati correlati con un rischio evolutivo:
  • Accertata replica virale: HCV RNA qualitativo positivo.
  • ALT elevate persistentemente o fluttuanti.
  • Segni istologici almeno di fibrosi portale o a ponte e necro-infiammazione lieve-moderata.

Tali criteri devono essere adattati al singolo paziente tenendo conto di altri fattori: l’età, la motivazione, la prevedibile aderenza, il concomitante uso di alcol o di droghe, la presenza di altre comorbilità, le possibili controindicazioni ai farmaci. Nessuno di tali fattori, di per sé, deve essere utilizzato per rifiutare l’accesso alla terapia, ma sarà la valutazione complessiva, in stretto contatto con il paziente stesso, a determinare la scelta di intraprendere o no il trattamento.

Valutazione dell’efficacia del trattamento:
Prima della terapia è opportuno esaminare il genotipo (per decidere la durata del trattamento), la viremia quantitativa (per poter valutare l’EVR), la biopsia epatica (per la stadiazione istologica). Durante la terapia è opportuno monitorare i seguenti parametri:

  • ALT ogni mese in terapia, 3 e 6 mesi dopo la terapia (per gli ETR).
  • Viremia quantitativa e qualitativa dopo 3 mesi (per determinare l’EVR).
  • Viremia qualitativa dopo 6 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 2 e 3 e per decidere la prosecuzione nel genotipo 1 e 4), dopo 12 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 1 e 4) e 6-12 mesi dopo la fine della terapia negli ETR (per valutare la SVR).
Soltanto i pazienti che ottengono una EVR dopo 3 mesi proseguono il trattamento.
Soltanto i pazienti di genotipo 1 che ottengono la negativizzazione della viremia qualitativa dopo 6 mesi proseguono il trattamento fino a 12 mesi (48 settimane).
I pazienti con viremia qualitativa negativa a fine trattamento sono considerati responders (ETR).
I pazienti con viremia qualitativa negativa persistente a 6-12 mesi dopo il trattamento sono considerati responders sostenuti (SVR).
Nei pazienti SVR è opportuno controllare ALT e viremia qualitativa 1 o 2 volte l’anno per qualche anno, per verificare il mantenimento della risposta (la durata di questo follow up non è ancora standardizzata).
Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire i seguenti esami:
  • esami ematochimici: AST/ALT, GGT, ALP, Bilirubina, elettroforesi proteica, PT, emocromo, glicemia, creatinina, urea, uricemia, Na, K, TSH, FT4, alfa-fetoproteina.
  • Urine (esame di urine e test di gravidanza per le donne in età fertile),
  • autoanticorpi (NA, SMA, LKM, MA e anti-tiroide),
  • Anti HIV e HbsAg,
  • ECG, ecografia epatosplenica, EGDS (nel paziente con cirrosi compensata),
  • In caso di indicazione clincica può essere necessaria una visita psichiatrica, cardiologica e dermatologica, ecc.

Caty in Monte Argentario.

In linea generale i partecipanti alla Consensus ritengono che il test per la ricerca di anticorpi anti HCV possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa ottenere un beneficio dall’eventuale diagnosi di infezione.

In particolare, l’obiettivo primario di un test in soggetti asintomatici è la riduzione della morbosità e mortalità da epatopatia cronica correlata all’HCV, nell’ipotesi che essa possa essere ottenuta attreverso l’eradicazione dell’infezione con trattamento specifico.
Altri obiettivi appaiono poco rilevanti come fattori contributivi a una decisione di screening. Non si può escludere, infatti, che l’essere a conoscenza di avere un’infezione cronica da HCV possa aumentare l’aderenza alle indicazioni di un counseling appropriato che miri a ridurre i cofattori di danno epatico (alcol, steatosi epatica, infezione da virus dell’epatite A e B) e la trasmissione del virus ad altre persone, tuttavia uno stile di vita che riduca il consumo di alcol e i fattori di rischio metabolico e cardiovascolare insieme all’adozione di misure finalizzate a prevenire la trasmissione dei virus epatici si associa a benefici sullo stato di slaute indipendentemente dalla presenza di infezione da HCV ed è, quindi di universale raccomandazione.

continua……..

PNLG.
Fleming Labs: informa ottobre 2003/01.

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