LEUCEMIA LINFATICA CRONICA.


CHE COSA E’ LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una patologia neoplastica del sistema linfatico caratterizzata da un accumulo di linfociti nel sangue periferico, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza).
Rappresenta la forma di leucemia di più frequente riscontro nel mondo occidentale ed è tipicamente una malattia dell’adulto anziano in quanto l’età media di insorgenza è intorno ai 65 anni.

Nella maggior parte dei casi (60%) il sospetto diagnostico viene posto in maniera occasionale: sono pazienti in pieno benessere che presentano un aumento dei globuli bianchi (leucocitosi) all’esame emocromocitometrico; nei rimanenti casi la  malattia viene diagnosticata per la comparsa di un aumento volumetrico di uno o  più linfonodi delle stazioni linfoghiandolari supercifiali (collo, ascelle, inguine). Inizialmente, non potendo escludere una forma infettiva, l’adenopatia viene sottoposta ad un trattamento antibiotico mirato; nel caso in cui tale trattamento non sortisca alcun effetto vengono effettuati ulteriroi accertamenti, tra cui un emocromo che mostra una alterazione nella conta dei globuli bianchi (GB) e che di conseguenza indirizza verso un sospetto diagnostico di patologia linfoproliferativa.

I SINTOMI

Circa nei 2/3 dei casi la diagnosi di LLC è casuale e pertanto, in questi pazienti la malattia decorre in maniera asintomatica. Questa quota di pazienti presenta una sopravvivenza molto lunga, e pertanto negli stadi iniziali spesso non è indicato iniziare un trattamento citoriduttivo. Nei pazienti sintomatici, la più frequente modalità di presentazione è la comparsa di una adenopatia generalizzata: sono interessate preferenzialmente le stazioni linfondali del collo, delle ascelle o dell’inguine e i linfonodi sono qausi sempre di consistenza non dura, non dolenti e senza tendenza a confluire in pacchetti. Frequneti sono anche l’aumento di dimensioni della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia).

Con il porgredire della malattia possono comparire altri sintomi, che non sono caratteristici della LLC ma sono comuni ad altre patologie linfoproliferative, e sono conseguenti all’invasione del midollo osseo da parte di linfociti neoopalstici: la stanchezza, associata a pallore cutaneo e palpitazioni sono una conseguenza dell’anemia, mentre le manifestazioni emorragiche sono secondarie alla riduzione delle piastrine.

Inoltre l’accumulo dei linfociti patologici ostacola la normale produzione da parte del midollo osseo di linfociti e granulociti neutrofili, che sono le cellule deputate a difendere l’organismo dai microrganismi patogeni; in questo modo si crea uno stato di immunodeficienza che predispone l’individuo malato all’insorgenza di infezioni.

Infine in un 5% di pazienti la malattia si può manifestare sotto forma di fenomeni autoimmuni, cioè produzione di anticopri contro antigeni propri, in particolare antigeni di globuli rossi e piastrine, dando origine a patologie quali l’anemia emolitica autoimmune, la piastrinopatia autoimmune o più raramente l’associazione di entrambi (sindrome di Fisher-Evans).

Pertanto l’approccio clinico ai pazienti con LLC deve mirare sia alla valutazione dei segni clinici che esprimono l’accumulo dei linfociti neoplastici, così come degli effetti correlati allo squilibrio immunologico che tale patologia determina e che sono appunto rappresentati dalle infezioni e dalle complicanze autoimmuni.

ORIGINE E DECORSO DELLA LLC

Nonostante negli ultimi anni siano stati fatti degli enormi passi avanti nella compresnione dei meccanismi di funzionamento della cellula tumorale, sono ancora ignoti i fattori che portano all’insorgenza dei tumori. La ricerca ha mostrato che la probabilità di ammalarsi di un tumore è legata principalmente a due fattori:

  • fattori ambientali
  • caratteristiche genetiche dell’individuo.

Per quanto riguarda la LLC a differenza di latri tipi di leucemia, la sua insorgenza non è influenzata dall’esposizione a radiazioni ionizzanti e ad agenti chimici.

Viceversa, diversi studi hanno dimostrato la possibilità che fattori genetici o familiari possono predisporre ad un più elevato rischio di sviluppare la malattia.
Infatti nei parenti di primo grado di pazienti affetti da LLC è stata osservata un’incidenza di casi da 2 a 7 volte maggiore rispetto a quella osservata in una popolazione normale di controllo.

Anche per la LLC, nonostante numerosi progressi compiuti negli ultimi anni, non sono ancora stati definiti con certezza i meccanismo responsabili della trasformazione di un linfocita normale in senso neoplastico. I linfociti sono cellule fondamentali del sistema immunitario di un individuo; essi raooresentano le cosiddette “sentinelle” che in condizioni normali sorvegliano costantamente l’organismo e osno pronti in ogni momento ad attivare la risposta immune nei confronti di agenti patogeni, siano essi microorganismi o cellule tumorali; si distinguono in B o T a seconda che la risposta immunitaria sia prevalentemente anticorpo-mediata o cellule-mediata. Nel caso della LLC si verifica che uno di questi linfociti (nella maggior parte dei casi un linfocita B) subisce una trasformazione in senso neoplastico e dà origine ad un clone linfocitario, cioè una popolazione di cellule uguali tra loro e che presentano 2 caratterictiche peculiari:

  1. non rispondono più agli stimoli fisiologici
  2. hanno perso la capacità di andare incontro ad apoptosi, cioè la morte programmata della cellula.

In questo modo i linfociti neoplastici continuano a dividersi e ad accumularsi nel sangue periferico, nel midollo osseo, negli organi linfatici (linfociti e milza) e talora negli organi extralinfatici.

COME VIENE DIAGNOSTICATA

Nei 2/3 dei casi la diagnosi di LLC è casuale ed avviene in seguito al riscontro di un aumento della conta assoluta dei linfociti (osservata alla formula leucocitaria) durante l’esecuzione di normali esami del sangue di controllo.
E’ ragionevole porre il sospetto di malattia linfoproliferativa leucemica in presenza di un incremento del numero di linfociti nel sangue periferico superiore a 4.000/mmc; successivamente l’esame morfologico, cioè l’osservazione dello striscio di sangue periferico al microscopio ottico, integrato dall’immunofenotipo, che valuta la co-espressione di antigeni caratteristici delle cellule leucemiche, consentono di formulare la diagnosi definitiva di LLC e di distinguerla dalle linfocitosi reattive benigne.

Nei rimanenti 30% dei casi la malattia viene scoperta in seguito alla comparsa di uno o più linfonodi ingrossati di volume, ch epersistono nonostante un trattamento antibiotico; meno frequentemente una storia di infezioni recidivanti induce il medico curante a sottoporre il prorpio paziente ad una serie di esami laboratoristici di controllo, tra cui un emocromo.

Infine in una piccola percentuale di pazienti il sospetto di LLC può derivare dal riscontro di un’anemia o una piastrinopenia.
Una volta che si ha il sospetto di certezza e a capire il grado di estensione della malattia. Più precisamente è inidcato richieder:

  • emocromo
  • dosaggio delle immunoglobuline
  • test di Coombs e ricerca anticorpi antipiastrine
  • tipizzazione linfocitaria su sangue periferico
  • TAC collo, torace, addome superiore ed inferiore.
  • aspirato midollare e biopsia ossea.

La biopsia linfonodale può essere di utilità diagnostica quando la tipizzazione linfocitaria su sangue periferico non è chiaramente indicativa di LLC, diventa invece indispensabile quando il quadro clinico è suggestivo per una trasformazione della malattia in una forma più suggestiva (sindrome di Richter).

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Aspirato midollare:
E’ un esame che permette di ottenere un campione di sangue midollare per analisi di vario tipo (morfologia, immunofenotipo, biologia molecolare). Il prelievo del midollo viene eseguito in regime ambulatoriale, previa anestesia locale, dalla cresta iliaca posteriore, all’incirca al margine superiore del gluteo. In tutto, la procedura ha la durata di circa 10-15 minuti, ma il tempo effettivamente richiesto per la biopsia (inserimento dell’ago e aspirazione) è di 1 minuto. Se eseguito da mani esperte, l’aspirato midollare non comporta un particolare dolore; l’unico momentro in cui è facile, che il paziente avverta fastidio è rappresentato dall’aspirazione del midollo, una fase che dura 10-30 secondi al massimo. L’intensità del dolore avvertito con l’aspirato midollare è sicuramente inferiore a quello causato da un’estrazione dentaria. L’aspirato midollare non lacia esiti e, dopo qualche minuto dal termine della manovra, il paziente può camminare ed andare a casa. Di frequente, assieme all’aspirato midollare non lascia esiti e, dopo qualche minuto dal termine della manovra, ilpaziente può camminare ed anadre a casa. Di frequente, assieme all’aspirato midollare viene eseguita la biopsia ossea. E’ imporatnte che il paziente avverta il medico se è a conoscenza di essere allaergico agli anetetici locali.

Biopsia ossea
La biopsia ossea è una procedura che consente di prelevare dal bacino un piccolo cilindro osseo, del diametro di pochi millimetri e della lunghezza di 1.5-2 cm. Il prelievo di osso viene utilizzato per l’indagine istologica del midollo, che consente di osservare il midollo osseo all’interno del tessuto osseo. Questo esame fornisce informazioni aggiuntive all’indagine morfologica effettuata sul sangue midollare da aspirato. La biopsia ossea viene frequentemente eseguita in concomitanza con l’aspirato midollare.

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LA PROGNOSI

Da punto di vista prognostico la LLC presenta un decorso molto eterogeneo. Alcuni soggetti infatti mostrano un andamento estremamente indolente, che non richiede terapia per più di 10 anni, mentre altri soggetti possono andare incontro ad una crescita del clone leucemico relativamente rapida con una sopravvivenza di pochi anni.

Diventa quindi, di fondamentale importanza essere a conoscenza già alla diagnosi di fattori prognostici che possano predire l’evolutività nel tempo della malattia.
I fattori prognostici tradizionali sono principalmente rappresentati da:

  • stadio clinico, che riflette la massa tumorale
  • tempo di raddioppamento dei linfociti
  • dosaggio della β2microglobulina: le plasmacellule producono e rilasciano in circolo beta2microglobulina. Spesso, in corso di LLC i livelli di beta2microglobulina sono più elevati rispetto al normale e si è visto come i livelli sierici di β2microglobulina siano un importante indicatore dell’evolutività della malattia. Va ricordato tuttavia che l’esame non è assolutamente specifico, poichè la β2microglobulina viene prodotta anche da altri tipi cellulari ed i suoi livelli possono aumentare in alcune condizioni fisiologiche come accade, ad esempio, durante le infezioni.
  • dosaggio della lattico deidrogenasi (LDH).

Nell’ultimo decennio importanti contributi alla ricerca in campo diagnostico sono stati portati grazie all’applicazione di nuove tecniche di immunologia, citogenetica e biologia molecolare; in particolare i seguenti parametri di laboratorio:

  • elevata espressione dell’antigene CD38 sulle cellule leucemiche
  • delezioni (cioè la mancanza di una piccola parte) dei cromosomi 11 e 17
  • Assenza di mutazioni somatiche a carico dei geni che codificano per una porzione delle immunoglobuline delle cellule leucemiche.

risultano essere associati ad una prognosi sfavorevole, rappresentano cioè fattori predittivi di scarsa risposta alle terapie convenzionali. In definitiva, grazie all’apporto di queste nuove tecniche, abbiamo a disposizione un pannello completo di parametri clinici e di laboratorio che ci permettono di suddividere i pazienti in differenti gruppi di rischio, e quindi di impostare il programma terapeutico più appropriato sulla scorta di questi parametri prognostici.

Citogenetica:
L’esame citogenetico consente di visualizzare i cromosomi delle cellule del midollo. QUesto esame viene eseguito alla diagnosi a partire da sangue ottenuto mediante aspirato midollare. La citogenetica fornisce importanti informazioni prognostiche. In particolare le alterazioni a acrico dei cromosomi 11 e 17 hanno un significato prognostico sfavorevole. Queste informazioni, integrate con quelle ricavate dagli altri esami, servono a valuatre il grado di aggressività della malattia e, quindi aiutano il medico nella decisione terapeutica.

CONTINUA…

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