IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO E RENE.


IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO: IPP

L’IPP è la più frequente causa di ipercalcemia. 

  • Aumentata secrezione di paratormone svincolato del feed back dell’omeostasi calcemica dovuto a:
    • Adenoma paratiroideo (singolo  o multiplo) 90%
      • adenoma sinoglo 80 %
      • adenomi multipli 5-10%
    • Iperplasia delle ghiandole paratiroidee 10%
    • Carcinoma paratioideo, molto raro 1%
  • Talora parte di una MEM (Multiple Endocrine Neopalsia)
    • MEN 1
      • T. ipofisario
      • Iperparatiroidismo
      • Lipomi multipli
      • Pancreas endocrino
    • MEN 2
      • Feocromocitoma
      • Iperparatiroidismo
      • Cancro midollare tiroideo

L’iperparatiroidismo primaria (IPP) è una malattia endocrina frequente, la cui presentazione clinica è radicalmente mutata negli ultimi decenni, in passato la maggioranza dei pazienti evidenziava lesioni tipiche della malattia, quali nefro-urolitiasi e/o lesioni ossee radiologicamente evidenti (osteite fibroso-cistica); oggigirono le forme sintomatiche con la tipica compromissione ossea e/o renale, costituiscono la minoranza delle nuove diagnosi, molto spesso la diagnosi è posta in soggetti del tutto asintomatici o con manifestazioni sfumate di malattia. Ciò non significa che nella forma cosiddetta asintomatica il tessuto osseo sia risparmiato dall’IPP; in molti casi infatti grazie alle più sofisticate e moderne tecniche diagnostiche come la densitometria ossea, è oggi possibile dimostrare un deficit di massa ossea di grado osteoporotico, più evidente a livello dle tessuto osseo corticale. Come conseguenza della ridotta massa ossea, nel IPP è stata riportata un’aumentata incidenza di fratture di avambraccio, mentre i dati relativi al rischio di fratture vertebrali sono controversi. La nefrolitiasi, spesso bilaterale, è di osservazione meno frequente rispetto al passato, ma resta comunque la complicanza più comune della malattia (circa 20% dei casi) . Altre complicanze renali dell’IPP comprendono:

  • Nefrocalcinosi
  • Ridotta capacità di concentrazione urinaria
  • Aumentato rischio di insufficienza renale.

Nell’IPP è frequente l’osservazione di altre manifestazioni neuromuscolari dell’IPP sono correlate alla severità dell’ipercalcemia e sono pertanto di rara osservazione; è invece relativamente comune il riscontro di astenia e maggiore affatticabilità muscolare. Le alterazioni neuropsichiatriche sono invece più frequenti e comprendono depressione, ansietà e difficoltà cognitive. Le alterazioni cardiovascolari di più frequente osservazione sono l’ipertensione artreriosa, l’ipertrofia ventricolare, le calcificazioni miocardiche e valvolari, una ridotta elasticità delle pareti arteriosa. Alcuni studi riportano anche una maggiore prevalenza di alterazioni metaboliche, come insulinoresistenza, intolleranza glucidica, ipertriglicedemia, riduzione dei livelli di HDL-colesterolo e iperuricemia. E’ stata ipotizzata una relazione tra la  maggiore frequenza di anomalie metabolichee cardiovascolari e l’aumento della mortalità cardiovascolare nell’IPP riportata in alcuni studi epidemiologici. Dati epidemiologici recenti non hanno invece confermato le precedenti osservazioni di un rischio più elevato di neoplasie maligne nell’IPP. Gli indici biochimici caratteristici della malattia sono:

  • L’ipercalcemia: nella maggioranza dei pazienti è di grado lieve (<12 mg%ml)
  • L’aumento assoluto o relativo, dei livelli circolanti di PTH,
  • La fosforemia è nella parte bassa del range di normalità mentre solo il 25% dei casi è francamente ipofosforemico,
  • Gli indici di turnover osseo, come osteocalcina, fosfatasi alaclina ossea e desossipiridoline, risultano elevati nel 40-80% dei pazienti a seconda delle casistiche. I livelli di 25(OH)-vitD sono spesso ridotti e al contrario quelli di 1.25(OH)2-vitD risultano normali o elevtai per il noto effetto stimolante del PTH sulla conversione di 25 in 1.25(OH)2-vitD.
  • Nella metà dei pazienti la calciuria è elevata.

La diagnosi di malattia è biochimica e si basa sul rilievo simultaneo di:

  • Ipercalcemia e
  • aumentati livelli sierici di PTH.

Con le moderne tecniche di dosaggio le concentrazioni plasmatiche di PTH risulatno elevate nel 70-80% dei pazienti. Qualora non risulti elevato, il PTH circolante si colloca comunque nella metà superiore del range normale. I livelli ematici di PTH sono invece soppressi, salvo rare eccezioni come l’ipercalcemia ipocalciurica familiare e l’ipercalcemia correlata all’uso di diuretici tiazidici o di litio, negli stati ipercalcemici sostenuti da altre cause, in particolare quelle di origine maligna.

Una realtà clinica, affermatasi di recente, quale conseguenza di un uso sempre più diffuso del dosaggio del PTH nella pratica clinica, è l’IPP normocalcemico, condiizone in cui livelli persistentemente di PTH non sono associati alle cause note di iperparatiroidismo secondario, quale insufficienza renale cronica (IRC), ipovitaminosi D e sindromi da malassorbimento.

Benchè la disponobilità di un chirurgo esperto nel settore rappresenti ancora oggi la migliore garanzia di successo terapeutico, l’impiego di test strumentali non invasivi per la localizzazione preoperatoria della lesione paratiroidea è sempre più diffusamente praticato.
Tale approccio è peraltro indispensabile in casod i adozione di tecniche chirurgiche mini-invasive. Le indagini più efficaci a questo scopo sono l’ecografia ad alta definizione del collo e la scintigrafia paratiroidea con Tc-99 sestaMIBI (con e senza SPECT).

A tutt’oggi solo il trattamento chirurgico (PTX) è in grado di curare efficacemente e in modo definitivo l’IPP.
La PTX è sicuramente indicata nelle forme conclamate o sintomatiche di malattia. E’ invece ancora ampiamente dibattuta tale indicazione per le forme lievi di IPP. Studi clinici prospettici hanno infatti, documentato che molti dei pazienti cosiddetti asintomatici non peggiorano nel corso degli anni e pertanto un approccio chirurgico generalizzato non sarebbe giustificato. Ma va anche detto che ad oggi non disponiamo di sicuri indicatori predittivi di progressione della malattia e pertanto i pazienti asintomatici non operati devono essere monitorati nel tempo mediante valutazione periodica della calcemia, della funzione renale e della densità minerale ossea.

La tabella sotto riporta i criteri stabiliti di una recente consensus internazionale di esperti per la scelta chirurgica nell’IPP asintomatico (Bilezikian JP, Khan AA, Patts JT Jr. Third International Worshop on the Management of Asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (2): 335-9).
RACCOMANDAZIONI PER LA PARATIROIDECTOMIA NELL’IPP ASINTOMATICO.

GFR                                    <60 ml/min.
BMD                                   T-score <-2.5 DS in qualunque sito e/o presenza di pregresse
fratture da fragilità.
ETA’                                   <50 anni
CALCIO SIERICO           >1 mg (Sopra i limiti di normalità).

Tra le misure farmacologiche i risultati migliori e più evidneti a livello osseo sono stati conseguiti con bifosfonati e con alendronato, in particolare nei pazienti trattati è stato dimostrato un incremento di massa ossea associata a riduzione degli indici di turnover osseo senza però evidenti variazioni della calcemia.
Risultati promettenti infine sono stati ottenuti con nuovi faramci ad azione calciomimetica, in grado cioè di inibire la secrezione di PTH aumentando la sensibilità recettoriale al calcio extracellulare; il cinacalcet attualmente autorizzato in Italia anche per il trattamento dell’IPP, si è infatti rilevato estremamente efficace nel controllo dell’ipercalcemia, anche a lungo termine, in pazienti con IPP.

ORBETELLO.

COMPLICANZE RENALI DELL’IPP

L’ipercalcemia, principale manifestazione biochimica della malattia, dipende in larga misura dagli effetti renali dell’eccesso di PTH.
Il rene infatti, svolge un ruolo centrale nella regolazione dei livelli sierici di calcio mediante il tarsporto attivo del calcio a livello tubulare, circa 10 volte maggiore rispetto a quello intestinale e osseo, e in virtù della funzione endocrina di sintesi della 1.25(OH)2-vitD.
I recettori del PTH diffusamente espressi a livello tubulare, sono coinvolti sia nel tarsporto di calcio che nella funzione endocrina del rene.
A livello renale inoltre, l’eccesso di PTH provoca ipofosforemia, da ridotto  riassorbimento tubulare di fosfati, e lieve acidosi metabolica da perdita di bicarbonato; l’incremento dei livelli corcolanti di 1.25(OH)2-vitD, a sua volta, stimola l’assorbimento osseo.
Le principali manifestazioni cliniche dell’IPP a livello renale sono la nefrolitiasi e la nefrocalcinosi.

La nefrolitiasi, spesso asintomatica, bilaterale e recidivante, costituisce ancora oggi la  manifestazione classica più frequente dell’IPP, con un’incidenza variabile tra il 20 e il 40% a seconda delle casistiche.
L’IPP è peraltro al secondo posto, dopo quella idiopatica, tra le cause più frequenti di calcolosi renale (10% circa). A differenza di quella idiopatica, più frequente nel sesso maschile, nell’IPP la nefrolitiasi colpisce ugualmente maschi e femmine. La composizione chimica dei calcoli evidenza una prevalenza del fosfato sull’ossalato di calcio; ipercalciuria, iperossaluria e urine più alcaline sono fattori di rischio per la nefrolitiasi.
La paratiroidectomia rapidamente inverte il rischio di nefrolitiasi e l’incidenza di recidive diminuisce drasticamente e in modo permanente. Nei pazienti non operati, la ricorrenza di calcolosi urinaria può essere in parte contrastata da alcune misure dietetiche (ridotto apporto di ossalati, aggiunta di acidi alla dieta, aumento dell’apporto idrico) e farmacologiche (farmaci antiriassorbitivi). Le Linee Guida raccomandano di eseguire le indagine di immaging in tutti i pazienti con sospetto di calcolosi; l’esame di prima scelta è l’ecografia, seguita dalla TAC in caso di necessità.
Nell’IPP la nefrocalcinosi, associata o meno a nefrolitiasi, è di osservazione meno frequente (3% dei casi). I fattori di rischio della nefrocalcinosi non sono noti e gli effetti della paratiroidectomia sono scarsi o assenti.

Anche l’insufficienza renale (IR) è annoverata tra le complicanze a lungo termine dell’IPP; l’esposizione prolungata a livelli sovranormali di calcio circolante sarebbe, infatti responsabile del progressivo deterioramento della funzione renale. Nefrolitiasi, nefrocalcinosi e alcune comorbità, come diabete e ipertensione arteriosa possono contribuire all’instaurarsi dell’insufficienza renale  nell’IPP. Tuttavia, gli studi su incidenza e severità dell’IR associata a IPP riportano dati molto eterogenei. La variabilità di risultati è probabilmente da atttribuire alla notevole eterogeneità delle casistiche ed alle differenti tecniche di misurazione della funzione renale. Serie chirurgiche non recenti, di pazienti prevalentemente sintomatici, riportano percentuali più elevate di IR rispetto alle casistiche attuali in cui prevalgono le forme lievi di malattia.
Studi clinici hanno inoltre riportato, a sostegno di un nesso causale fra IPP e IR, una correlazione inversa tra il volume del tessuto adenomatoso paratiroideo e GFR e una associazione indipendente tra ipercalcemia e IR. Peraltro, indagini prospettiche in serie di pazienti prevalentemente asintomatici e non opertai, non hanno dimostrato un significativo deterioramento della funzione renale, anche a lungo termine. L’impatto della paratiroidectomia sull’IR associata a IPP è controverso. La maggioranza degli studi riporta una sostanziale stabilità della funzione renale dopo paratirodiectomia, altri invece, hanno osservato un frequente miglioramento o un ulteriore declino del GFR.
Occorre peraltro segnalare, alla luce della presentazione attuale della malattia, la mancanza di evidenze che dimostrino l’associazione tra IPP pauci-asintomatica e declino della funzione renale da un lato e, dell’altro che questa tipologia di pazienti benefici in qualche misura della paratiroidectomia in termini di preservazione della funzione renale.

Un’ulteriore complicanza renale dell’IPP è la ridotta capacità di concentrazione dell’urina che, nei casi di ipercalcemia più severa, si manifesta clinicamente con la poliuria. Studi non recenti, su casistiche chirurgiche riportano una diminuita capacità di concentrare l’urina in oltre il 90% dei pazienti ed una pronta ripresa di tale funzione dopo paratiroidectomia nella quasi totalità dei casi. Questa osservazione è stata successivamente confermata da altri studi che hanno riportato una elevata prevalenza di tale difetto anche in casistiche di pazienti con forme più sfumate di malattia. La correlazione tra ipercalcemia e ridotta capacità di concentrazione dell’urina e il rapido ripristino di tale funzione dopo paratiroidectomia, dimostrerebbero la natura funzionale di questa anomalia. Infine, Hedback e Oden hanno riscontrato una correlazione tra volume del tessuto adenomatoso paratiroideo e gravitàdel difetto di concentrazione urinaria.

IMPATTO DELL’INSUFFICIENZA RENALE NELL’IPP

L’impatto dell’IR sulla espressione biochimica e clinica dell’IPP è ben documentata. Nell’IPP il declino della funzione renale ha una influenza negativa sul metabolismo osseo, anche nei pazienti pauci-asintomatici; l’IR, pure di grado lieve, è infatti associata a livelli circolanti più elevati di calcio e di alcuni markers di turnover osseo ed a livelli più bassi di calciuria e fosfaturia. E’ stata anche segnalata una correlazione inversa tra GFR e livelli circolanti di PTH, ma i dati relativi all’associazione tra declino della funzione renale e livelli serici di PTH nell’IPP non sono univoci. Uno studio condotto dal nostro gruppo in un’ampia casistica di pazienti con IPP, ha recentemente dimostrato l’impatto negativo di una modesta insufficienza renale (GFR <70 ml/min) sui livelli di massa corporea (BMD), indipendentemente da altri fattori influenti, quali l’età, il BMI e i livelli circolanti di PTH. L’analisi multivariata ha inoltre confermata l’associazione indipendente tra clearance della creatinina e BMD a livello dell’avambraccio, la cui compromissione è tipica dell’IPP.
Infine la correlazione tra insufficienza renale e BMD è risultata significativa anche nel sottogruppo dei pazienti asintomatici; tale osservazione è indicativa di un rischio osteoporotico aumentato e fornisce ulteriore supporto alla raccomandazione delle LInee Guida che prevedono l’indicazione alla paratiroidectomia nei pazienti asintomatici con ridotta funzionalità renale.
L’ultima revisisone delle Linee Guida sul management dell’IPP asintomatico, ha identificato nel GFR <60 ml/min il cut off per l’indicazione al trattamento chirurgico, ipotizzando che al di sotto di tale soglia, analogamente a quanto osservato nella popolazione generale, i livelli circolanti di PTH aumentino ulteriormente, amplificando così il danno d’organo PTH-correlato.
Tale ipotesi fisiopatologica non ha però trovato conferma nei risultati di un nostro recentissimo studio in cui abbaimo esaminato, in 294 pazienti con PTH neodiagnosticato, la relazione tra secrezione di PTH e funzione renale stimata con la formula MDRD. Infatti, i nostri dati dimostrano che un aumento significativo dei livelli circolanti di PTH è evidente solo nei pazineti con IR più severa (eGFR <30 ml/min. Possiamo quindi ipotizzare che gli effetti negativi di un modesto declino della funzione renale sulla presentazione clinica dell’IPP siano da imputare a meccanismi del PTH circolante.
Altri studi hanno valutato l’impatto dell’IR sulla espressione clincia dell’IPP, in particolare una ridotta funzionalità renale è risultata associata a una maggiore prevalenza di ipertensione arteriosa di diabete mellito. Tali comorbilità possono aggravare il rischio cardiovascolare associato all’IPP. A questo riguardo, un’indagine di follow-up condotta su 845 pazienti operati ha riportato una correlazione tra malattia cardiovascolare e insufficienza renale. Gli stessi autori peraltro avevano in precedenza valutato il rischio per moratlità nella medesima coorte di pazienti individuano, tra fattori di rischio indipendenti, la riduzione della clearance creatininica e della capacità di concentrazione urinaria.

Giorgio Borretta, Laura Gianotti, Flora Cesario, Valentina Borretta e Francesco Tassone.
S. C. di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, ASO “S. Croce e Carle”, Cuneo.

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