IPONATRIEMIA DA FARMACO ANTIDEPRESSIVO.


La storia

Francesca, 67 anni  ha sempre goduto di buona salute, salvo la comparsa da alcuni anni di una dislipidemia, adeguatamente controllata con la somministrazione di simvastatina (20 mg/die).
Da circa 6 mesi è comparso un ridotto interesse per la vita di relazione, con un umore costantamente depresso. Pertanto, su insistenza dei familiari, decide di andare dal prorpio medico. Dopo una attenta valutazione clinica, il medico diagnostica un disturbo depressivo maggiore di nuova insorgenza e prescrive a F. paroxetina, un inibitore selettivo della ricapatzione della serotonina (SSRI), alla dose di 20 mg/die (……..).

All’inizio F. tollera bene il trattamento, a eccezione della comparsa di secchezza della fauci, risolta attraverso una maggiore assunzione di liquidi, e qualche lieve disturbo gastrointestinale.
Dopo due settimane dall’inizio della nuova terapia la donna comincia però a lamentare:

  • uno starno malessere caratterizzato da nausea, debolezza, perdita dell’appetito e cefalea.

La sintomatologia, che perdura per qualche giorno, va progressivamente peggiorando con la comparsa di

  • letargia.

F. viene accompagnata dai familiari al PS. La figlia riferisce l’accaduto ai medici, aggiungendo anche di aver notato nei gironi precedenti alcuni momenti in cui la madre sembrava confusa.

La situazione clinica richiede il ricovero ospedaliero.
La pressione arteriosa (PA) è 137/87 mmHg e la frequenza cardiaca (FC) 86 battiti al minuto;
l’obiettività toracica è negativa, nè vengono rilevati edemi periferici.
Anche l’esame neurologico risulta nella norma.
In contrasto ai valori normali osservati 2 mesi prima dell’inizio della terapia antidepressiva (i dati di laboratorio più recenti mostravano valori plasmatici normali di sodio e poatssio rispettivamente pari a 135 mmol/l e 3.8 mmol/l, con funzionalità renale nella norma), la sodiemia è ridotta (122 mEq/l). L’osmolalità plasmatica è 235 mOsm/l, mentre i restanti parametri ematochimici sono nella norma. L’osmolalità urinaria è 385 mOsm/l e il sodio urinario è aumentato (122 mmol/l).

Dopo aver escluso altre cause plausibili della sintomatologia, i medici effettuano l’anamnesi farmacologica. Nel sospetto che l’iponatremia possa essere dovuta all’uso dell’antidepressivo, i medici sospendono la paroxetina e sottopongono F. a una restrizione dell’introduzione di liquidi. Nei 3 giorni successivi si assiste a un miglioramento delle condizioni della paziente, con ritorno dei livelli ematici di sodio alla norma.

Louvre.

Che cosa dice la letteratura

Gli SSRI negli anziano sono farmaci maneggevoli e con un discreto profilo di tollerabilità. Tuttavia, vi sono effetti indesiderati degli SSRI CHE NEGLI ANZIANI COMPAIONO con maggiore frequenza.
Tra questi c’è la possibilità di iponatremia la cui incidenza, sulla base di numerosi studi prospettici e caso-controllo, varia tra lo 0.5% e il 32% dei trattati in questa fascia d’età. Per quanto riguarda la paroxetina, i risultati di uno studio prospettico di 12 settimane, eseguito su una coorte di anziani affetti da depressione, mostrano un’incidenza di iponatremia del 12%; tale disturbo si sviluppava generalmente in forma asintomatica entro 1-14 giorni dall’inizio del trattamento.

Il meccanismo mediante il quale gli SSRI causano iponatremia si pensa sia secondario allo sviluppo di una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Questa sindrome è caratterizzata da osmolalità urinaria superiore a 200 mOsm/kg, una concentrazione sodica urinaria superiore a 20 mmol/l e a un’osmolarità sierica inferiore a 280 mOsm/kg. l’età avanzata è un fattore di rischio a causa della ridotta capacità renale a conservare il sodio, particolarmente in condizioni di stress.

Il rischio di comparsa di iponatremia negli anziani sembra essere superiore nelle prime 2 settimane di trattamento con SSRI, diventando proporzionalmente più alto all’aumentare dell’età dei pazienti.
Il sesso femminile, il basso peso corporeo e patologie quali l’insufficienza cardiaca e l’ipotiroidismo, oltre all’uso di farmaci antiulcera, ipoglicemizzanti e antipsicotici, sono altre possibili cause predisponenti all’evento descritto. Uno dei fattori di rischio maggiormente significativi è la somministarzione concomitante di  farmaci che possono causare una deplezione di sodio come i diuretici tiazidici.

Saint Paul de Vence.

Il commento

L’iponatremia (concentrazione plasmatica di sodio <135 mEq/l) è un disturbo elettrolitico molto frequente negli anziani e, sebbene nella maggior parte dei casi si manifesti in forma asintomatica, può portare a gravi disturbi neurologici. Indipendentemente dalla causa, l’iponatremia può essere fatale in caso di comparsa  di edema cerebrale che può accompagnarsi a uno stato epilettico associato generalmente a livelli di sodio plasmatico <110mEq/l.

La gravità del quadro clinico dipende dal tempo di insorgenza dell’iponatriemia. Se i livelli di sodio si riducono lentamente, come si verifica nell’iponatriemia da SSRI , i sintomi sono più lievi rispetto alle situazioni a insorgenza rapida (24 – 48 ore), nel qual caso anche una lieve iponatriemia può causare sintomi gravi.

Va tenuto presente che i sintomi di una iponatriemia lieve-moderata sono aspecifici (per es. anoressia, nausea, affaticamento, letargia e confusione); ne consegue che questi possano essere sottovalutati perchè considerati come disturbi inevitabili dell’età o facilmente attribuiti a disturbi vascolari cerebrali. La valutazione clinica dell’iponatriemia indotta da farmaci include la verifica di altre comuni cause di alterazioni neurologiche.

Come osservato nel caso di Francesca, che ha molteplici fattori di rischio per iponatriemia (età avanzata, sesso femminile), i pazienti in terapia con SSRI spesso ricorrono a un aumento dell’assunzione di liquidi per contrastare la secchezza delle fauci, fattore che può ulteriormente accerlerare la comparsa della reazione avversa. Il tempo di insorgenza dell’evento nel caso in discussione (circa 2 settimane) è compatibile con quanto riportato in letteratura.

Francesca è stata ospedalizzata solo per qualche giorno, il farmaco antidepressivo è stato sospeso e la sintomatologia si è risolta completamente . Vista la tendenza della paziente a sviluppare iponatriemia ricorrente, non sono stati utilizzati altri psicofarmaci che spesso risultano responsabili della setessa sintomatologia.
Il trattamento dell’iponatriemia ipotonica indotta da SSRI senza accompagnamento di squilibri del volume circolatorio include la restrizione idrica e una lieve forzatura della diuresi con diuretici dell’ansa. I casi più gravi devono essere trattati con alte dosi di diuretici dell’ansa e soluzione salina ipertonica.

REAZIONI – anno 3 – numero 1 – marzo 2009.

Lucerna - Svizzera.

L’iponatremia è una riduzione della concentrazione serica di sodio che può portare a gravi conseguenze cliniche, quali delirio, convulsioni e rabdomiolisi, ed è un fattore di rischio per la sindrome neurolettica maligna, una condizione potenzialmente fatale. L’iponatremia si manifesta in circa il 4% dei pazienti affetti da schizofrenia e occasionalmente in pazienti con altri disturbi psichiatrici, come conseguenza di polidipsia e la sindrome di inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) di origine psicogena oppure come reazione avversa da farmaci. Sono stati infatti pubblicati alcuni case report di iponatremia indotta da antipsicotici.
L’obiettivo principali dello studio è stato quello di valutare l’associazione tra report di iponatremia ed uso di antipsicotici, tramite i dati della banca dati di segnalazione di reazione avversa dell’OMS (Vigibase), ed eventualmente identificarne il meccanismo farmacologioc sottostante.
Obiettivo secondario è stato invece, quello di valutare se l’uso di altri farmaci (a parte gli antipsicotici) noti per essere associati ad iponatremia e SIADH influenzi la segnalazione di iponatremia in pazienti trattati con terapia antipsicotica.
Il VigiBase, database gestito dall’UppSala Monitoring Centre (UMC) per conto dell’OMS, attualmente contiene circa 4.6 milioni di segnalazioni di ADR provenienti da oltre 90 paesi differenti. Le reazioni avverse sono codificate tramite WHO-ART (Adverse Drug Reaction Terminology) o il MedDra (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Usando tali dati, è stato condotto uno studio caso-controllo. I casi sono stati definiti i report di iponatremia o SIADH. Ogni caso è stato matchato fino 10 controlli (tutti i report di ADR, esclusi quelli di iponatremia o SIADH) per paese di origine e data di segnalazione.
Sono state confrontate le caratteristiche demografiche e cliniche (come riportato nella scheda di segnalzione) tra casi e controlli. Per valuatre l’associazione tra uso di antipsicotici e report di iponatremia/SIADH, come misura di disproporzionalità, è stato calcolato il reporting odd ratio (ROR), insieme all’intervallo di Confidenzaa al 95%.
Le analisi sono state aggiustate per età e sesso ed utilizzo di farmaci concomitanti (potenziali fattori di confidamento) e sono state condotte separatamente per classe di antipsicotici (tipici e atipici), struttura chimica od affinità recettoriale e per singola molecola.

  • Fino ad agosto 2008, il Vigibase conteneva 3.881.518 report di ADR, di cui 15.728 (0.4%) erano relativi ad iponatremia. Questi casi sono stati matchati con 129.525 controlli. Rispetto ai controlli, i casi presentavano un’età media più vaanzata (66.5 vs 51.8; p<0.0001) ed erano in  maggiore percentaule di sesso femminile. I farmaci concomitanti associati all’iponatremia erano stati usati nel 79.4% dei casi e nel 44.9% dei controlli.
  • Gli antipsicotici erano riportati come farmaci sospetti in 912 (5.8%) casi e 6916 (5.3% ) controlli (ROR aggiustato 1.58; IC 95% 1.41-1.69). Il valore di ROR aggiustato e atipici era pari a 1.66 (IC 95% 1.45-1.91) per gli antipsicotici tipici e 1.55 (IC 95% 1.41-1.69) per gli antipsicotici atipici.
  • Tra le singole molecole, il valore più alto di ROR è stato riportato per la Flufenazina mentre quello più basso è stato osservato per la Ciamemazina.
  • Non è stata osservata alcuna associazione tra struttura chimica od affinità per i recettori D2 e 5-HT”A e report di iponatremia.
  • In un’analisi stratificata, è stato mostrato un ROR più elevato per gli antipsicotici non associati ad altri farmaci che possono indurre iponatremia (3; IC 95% 2.65-3.39), rispetto  all’uso concomitante di tali farmaci (1.16; IC 95% 1.06-1.28).

Limiti
Tale studio è stato condotto sulla base dei dati di segnalazione di ADR. Il sistema di segnalzione spontanea a vari tipi di bias e fattori di confondimento che vanno tenuti in considerazione nell’interpretazione dei risultati di tale studio.

Conclusioni
Nella banca dati Vigibase, è stato osservato che l’uso di antipsicotici (atipici e tipici) è associato alla segnalazione di iponatremia come possibile ADR.
L’uso di farmaci concomitanti che possono indurre iponatremia sembra determinare una selettiva sottosegnalazione di iponatremia da antipsicotici.
Sulla base dei risultati di tale studio, gli autori raccomandano il dosaggio dei livelli di sodio nei pazienti con antipsicotici che vanno incontro ad un peggioramento dello stato psico-fisico.

Farmacovigilanza.
A cura di Valeria Pizzimenti.
Mannesse CK, et al. Hyponatraemia as an adverse drug reaction of antipsychotic drugs: a case-control study in VigiBase. Drug saf 2010; 33:569-78

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