STATINE, DISTURBI MUSCOLARI E ALTERAZIONI TIROIDEE.


Condizioni in cui aumenta il rischio di rabdomiolisi correlato all’uso di statine

  • Età avanzata (specie > 80 anni),
  • insufficienza renale cronica specie secondaria a diabete mellito,
  • patologie epatiche,
  • ipotiroidismo,
  • diabete,
  • Cachessia,
  • soggetti di costituzione minuta e fragile,
  • epilessia mal controllata,
  • recente intervento chirurgico maggiore,
  • episodi infettivi importanti,
  • fibrati, eritomicina, azolici e ciclosporina.

Molte di queste condizioni patologiche si manifestano più frequentemente nelle donne anziane, le quali rappresentano una categoria di pazienti cui porre particolare attenzione al momento dell’inizio della terapia. Per queste ragioni, nei pazienti ad alto rischio, la terapia con statine dovrebbe essere inizialmente effettuata a bassi dosaggi e dovrebbe essere mantenuta alla minima dose terapeutica in tutti i pazienti.

Tra gli effetti avversi più comuni e potenzialmente pericolosi associati alla terapia con le statine ci sono i disturbi muscolari: che variano da dolore o debolezza muscolare fino a rabdomiolisi.

L’America College of Cardiology (ACC), l’America Heart Associatio (AHA) ed il National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), hanno identificato tre tipi di miopatia.

  1. mialgia: dolore o debolezza muscolare senza incremento dei livelli di CK o CPK,
  2. miosite: dolore o debolezza muscolare con incremento di CK,
  3. rabdomiolisi: disturbi muscolari con incrementi dei livelli di CK 10 volte più elevati rispetto al limite superiore e associati generalmente a mioglobinuria.

Queste complicazioni possono insorgere rapidamente dopo l’inizio della terapia oppure manifestarsi dopo diversi mesi.
Un aumento di CPK lieve-moderato fino a 3 volte superiore rispetto alla norma, non richiede in genere la sospensione della terapia; se invece, i valori del CK risultano incrementati a valori almeno 5 volte superiori rispetto alla norma, la terapia con statine deve essere immediatamente interrotta.

Quindi, per affrontare il problema del paziente che, durante trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi, presenta un rialzo delle CPK, può essere utile un approccio sistematico che prevede le seguenti tappe:

  • Prima di iniziare il trattamento verificare i livelli delle CPK oltre che delle transaminasi,
  • stabilire per ogni paziente l’obiettivo terapeutico secondo le linee guida e utilizzare la dose da statina sufficiente al suo raggiungimento,
  • tener conto dei fattori clinici e farmacologici in grado di influenzare il metabolismo delle statine, di aumentare la tossicità, in tali pazienti usare precauzione nella prescrizione, nel dosaggio e monitorare attentamente,
  • avvertire il paziente dei sintomi e segni di allarme (dolori muscolari, debolezza, urine rosso scuro e del rischio di interazioni utilizzando eventualmente istruzioni scritte (un paziente potrebbe ricevere prescrizioni terapeutiche da medici diversi dal MMG),
  • controllare il paziente a 6 e 12 settimane (e in occasione di aumenti di dose) per sintomi, CPK oltre ALT e AST; verificare se compaiono sintomi e segni ad ogni visita successiva,
  • se il paziente lamenta dolorabilità, iperestesia o dolore muscolare escludere prima di tutto cause comuni come intensa attività fisica o sforzi fisici, dosare le CPK e confronarle con i valori pretrattamento, dosare il TSH (l’ipotiroidismo aumenta il rischio di rabdomiolisi). Se si riscontrano valori di CPK normali o moderatamente elevate (fino a 3-10 volte i limiti normali superiori) controllare le CPK settimanalmente finché non cessa il pericolo o si manifesta peggioramento dei disturbi, in tal caso interrompere la terapia. Se CPK aumenta nei controlli seriati è probabilmente prudente ridurre la dose o sospendere il trattamento. In ogni caso raccomandare al paziente di ridurre l’attività fisica (che potrebbe accentuare il danno muscolare e incrementare ulteriormente il CPK),
  • se le CPK aumentano in un paziente asintomatico sospendere la statina se CPK > 10 volte il valore normale; negli altri casi mantenere un monitoraggio stretto come sopra,
  • nel caso di sospensione del trattamento per sospetta miotossicità attendere la normalizzazione dei sintomi e delle CPK, si dovrà valutare accuratamente se riprendere la terapia con lo stesso farmaco o un’altra statina iniziando con una dose ridotta, evitando farmaci interagenti e monitorando attenatmente.

I pazienti con valori pretrattamento di CPK moderatamente aumentati (fino a 3-10 volte inferiore rispetto ai valori normlai): possono essere trattati con statine anche se sono richiesti un monitoraggio attento dei sintomi, controlli più frequenti delle CPK (Circulation 2002; 106:1024).

Non è raro che un paziente in terapia con statina lamenti dolori muscolari senza aumento delle CPK (5% Circulation 2002; 106:1024). Nella maggior parte dei casi si trattta di mialgie aspecifiche e transitorie che non richiedono in genere sospensione della terapia. Tuttavia un recente studio avrebbe dimostrato biopticamente in alcuni di questi pazienti una miotossicità dovuta al trattamento che risulterebbe inferiore alla soglia in grado di aumentare le CPK. (Ann Intern Med 2002; 137:581-5). Si tratta probabilmente di una minoranza di pazienti.

Cap Canaille, Cassis-France: avril 2010.

I farmaci inibitori de CYP450 3A4 in grado di aumentare significativamente la tossicità delle statine

  • Ciclosporina: Sandimmun,
  • Delaviridina
  • Fluvoxamina: Maveral, Fevarin e Dumirox,
  • Itraconazolo: Sporanox, Triasporin,
  • Ketoconazolo: Nizoral,
  • Macrolidi (claritromicina, eritromicina): Macladin, Klacid, Veclam,
  • nefazodone
  • Inibitori delle proteasi HIV
  • Tracolimus
  • Verapamil, diltiazem: isoptin, Cardinorm/Altiazem, Dilzene,
  • Amiodarone: Cordaorone, amiodar,
  • Succo di pompelmo (>250 ml).

Situazioni associate ad aumento delle CPK

  • Infarto del miocardio (CPK 0 CK >2 v.n. che è solitamente si normalizano entro il 3° giorno),
  • Miopatie primitive,
  • Traumi muscolari,
  • Esercizio fisico strenuo,
  • Iniezioni i.m,
  • Ipotiroidismo,
  • Convulsioni,
  • Infezioni (influenza, HIV, Legionella, Streptococco, Salmonella),
  • Ipo e ipertermia,
  • Rilevanti squilibri elettrolitici (iponatremia, iper-ipokaliemia)
  • Chetoacidosi, Coma diabetico iperosmolare,
  • Abuso di alcoolici.

Farmaci in grado di alterare CPK

  • Analegesici: Codeina, morfina e eroina,
  • Farmaci stimolanti il SNC: Cocaina, amfetamina e fenciclidina,
  • Ipnotici: fenobarbital, benzodiazepine (sovradosaggio),
  • Neurolettici: aloperidolo, perfenazina, proclorperazina,
  • Antidepressivi: triciclici (imipramina), litio,
  • Ipolipemizzante: gemfibrozil, clofibrato e fenofibrato,
  • Broncodilatatori: agonisti beta-2 adrenergici, teofillina,
  • Immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, penicillamina,
  • Anestetici e bloccanti neuromuscolari: lidocaina, succinilcolina, alotano,
  • Farmaci che inducono ipokaliemia: diuretici (spesie furosemide), lassativi, carbenoxolone, liquirizia,
  • Antibiotici: Macrolidi,
  • Veleni: toluene, monossido di C, veleni di animali, erbe medicinali,
  • Antipertensivi: captopril, clonidina, labetalolo, pindololo, propranololo,
  • Farmaci cardiovascolari: digossina e chinidina,
  • Antimicotici: Amfotericina B,
  • Steroidi: Desametasone,
  • Antiacne: Isotretinoina,
  • Antigottosi: Colchicina.

Colazione all’Holet Clos des Iris-Moustiers Sainte Marie.

LE ALTERAZIONI TIROIDE COME CAUSA DI IPERCOLESTEROLEMIA E COME FATTORE DI RISCHIO PER LA RABDOMIOLISI.

L’ipotiroidismo, il diabete mellito e la terapia farmacologica possono essere considerate le principali diagnosi differenziali per l’iperlidemia secondaria.
Tuttavia, vi è una tendenza comune ad attribuire l’ipercolesterolemia all’obesità o alla dieta senza considerare che tale disturbo può rappresentare una complicanza di altre patologie quali proteinuria glomerulare o ipotiroidismo. Inoltre, nei pazienti affetti da ipotiroidismo si può verificare un notevole incremento dei livelli di CK, spesso associato a miopatia o rabdomiolisi. Iniziare una terapia con statine in tali pazienti può quindi comportare un aumento del rischio di rabdomiolisi severa.Nei casi di ipercolesterolemia secondaria ad ipotiroidismo, la terapia con statine può essere controindicata, mentre la somministarzione di tiroxina esogena può esssere sufficiente a normalizzare sia i livelli di colesterolo, sia quelli di CK.

In uno studio olandese è stato osservato che la prevalenza dell’ipotiroidismo nei pazienti con iperlipidemia si attesta intorno al 4.2%. Gli autori raccomandano di effettuare, in tutti i pazienti affetti da ipercolesterolemia, degli screening biochimici per l’ipotiroidismo. Altri test utili a smascherare patologie nascoste includono misurazioni dei livelli di CK e test per la funzionalità renale.

Questo approccio potrebbe prevenire la prescrizione di faramci ipocolesterolemizzanti a pazienti per i quali sono contorindicati ed evitare la possibile insorgenza di reazioni avverse.

Un caso clinico

Una donna di 52 anni si presentò nel maggio del 1997 con ipertensione senza causa apparente. Furono eseguiti dei test di funzionalità renale ed epatica ed una conta ematica completa, che risultarono tutti nella norma. Lo screening per l’iperlidemia rivelò livelli di colesterolo (C) totatle pari a 8.79 mmol/l. I livelli di HDL erano 0.60 mmol/l, mentre i livelli di LDL erano 7.38 mmol/l e quelli di trigliceridi erano 1.79 mmol/l. La paziente iniziò una terapia  con simvastatina 5 mg/die.
3 mesi dopo furono misurati i livelli di CK che risulatrono pari a 3180 U/L (v.n. compresi tra 0-130 U/L). Fu sospettata una miosite indotta dalla simvastatina ed il trattamento fu interrotto. Dopo 2 settimane i livelli di CK si ridussero a 1785 U/L, ma ritornarono a 3502U/L due settimane dopo.

Durante le settimane successive, i livelli di CK rimasero elevati oltre le 2000 U/L. Fu eseguita una radiografia toracica che evidenziò una cardiomegalia ed il seccessivo ecocradiogramma (ECG) mostrò una normale funzionalità ventricolare sinistra associata però ad una moderata effusione pericardica. Poichè però l’ECG mostrò un’inversione dell’onda T e dato che la paziente lementò un vago dolore toracico, fu eseguito un interevnto di cateterismo cardiaco. L’esame confermò una normale funzioanlità ventricolare senza alcuna evidenza di coronaropatia.

Nel luglio 1998, la paziente manifestò nuovamente miosite e presentava una colorazione giallastra della cute (tipica di carotenemia) associata a perdita del terzo laterale del sopracciglio destro. Essa inoltre presentava un tipico rilassamento prolungato del riflesso achilleo. Fu sospettato un ipotrioidismo che venne confermato dalla presenza di livelli elevati di TSH e dai bassi livelli di tiroxina libera. La paziente fu sottoposta alla somministrazione di tiroxina esogena. Fu eseguito un nuovo ECG che evidenziò la completa risoluzione dell’effusione pericardica e la normalizzazione dei livelli di CK a valori di 97 U/L. Anche i livelli di C totale e di LDL rientrarono nella norma.

La riflesione

I pazienti che si apprestano ad iniziare una terapia con statine dovrebbero effettuare degli screening per valautare la funzionalità tiroidea.
I pazienti affetti da ipotiroidismo dovrebbero ricevere una adeguata terapia sostitutiva con ormoni tiroidei prima di valuatre la necessità di un trattamento ipocolesterolemizzante in quanto la correzione dell’ipotiroidismo può risolvere da sola l’aumento dei lipidi. Un ipotiroidismo non trattato aumenta il rischio di miosite da farmaci ipolipemizante.

1 Commento

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Una risposta a “STATINE, DISTURBI MUSCOLARI E ALTERAZIONI TIROIDEE.

  1. molto interessantr ed esauriente grazie.

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