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Epatite autoimmune.
Le transaminasi.
Gamma glutamiltranpeptidasi (GGT).
Vaccinazione contro l’epatite B.
Vaccinazione contro l’epatite A.
Fosfatasi alcalina (FA – ALP).

STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA NEL DIABETE MELLITO.


Introduzione

L’epatopatia steatosica non alcolica, nota con l’acronimo inglese di NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), è un’entità clinica caratterizzata da un accumulo di trigliceridi a livello epatico (steatosi) che si manifesta in soggetti con anamnesi negativa per eccessivo consumo giornaliero di alcolici.
Benché il consumo alcolico giornaliero imputabile di un possibile danno epatico vari in base a molteplici fattori nutrizionali e costituzionali, tra cui principalmente il sesso, l’età e la razza, è stato convenzionalmente definito come eccessivo un consumo alcolico di oltre 30 grammi/die per l’uomo e di oltre 20 grammi/die per la donna.
La classificazione della NAFLD comprende:

  • una forma primaria (o idiopatica): rappresenta attualmente la forma più frequente ed è tipicamente caratterizzata da un background patogenetico di sovrappeso/obesità e aumentata resistenza insulinica che si presenta in soggetti che non hanno un eccessivo consumo di alcolici né altre cause note di epatopatia cronica (virali, autoimmunitarie, farmacologiche, tossiche, metaboliche, da sovraccarico marziale, ecc).
  • una forma secondaria (dovuta a molteplici cause note).
In tabella 1 sono riassunti i principali criteri clinici, laboratoristici e strumentali utili per la diagnosi di NAFLD deve essere documentata la presenza di steatosi epatica (mediante l’uso delle più comuni metodiche radiologiche quali: ecografie, TAC e/o RMN epatica) e deve essere sempre escluso l’abuso cronico di alcolici e le principali cause secondarie di epatopatia cronica. Da ciò deriva che la NAFLD è sempre una diagnosi di esclusione.
Le alterazioni istopatologiche della NAFLD sono pressochè identiche a quelle indotte dell’abuso cronico di alcol e includono uno spettro di patologie quali:

  • la steatosi semplice: ha una prognosi generalmente benigna ed evolve raramente verso gli stadi più avanzati di epatopatia (fibrosi e cirrosi).
  • la steatoepatite (non-alcoholic steatohepatitis, NASH): è associata ad un rischio elevato di progressione verso la cirrosi, insufficienza epatica terminale e, seppure raramente verso l’HCC.
  • la fibrosi avanzata e la cirrosi, che può ulteriormente progredire a epatocarcinoma (hepatocellular carcinoma, HCC).
Tabella 1: principali criteri clinici, laboratoristici e strumentali utili per la diagnosi di NAFLD primaria.
CLINICI:
  • Anamnesi negativa per eccessivo consumo alcolico (>20 grammi/die nella donna e 30 nel maschio)
  • Anamnesi negativa per altre cause note di epatopatia cronica (per es. virus, autoimmunità, emocromatosi, uso cronico di farmaci epatotossici tra cui corticosteroidi, amiodarone, tamoxifene, acido valproico e alcuni antibiotici)
  • Moderata epatomegalia.
  • Splenomegalia e ascite solo se presente cirrosi.
  • Coesistenza di sovrappeso/obesità, diabete e altre caratteristiche tipiche della sindrome metabolica.
  • Sintomatologia spesso assente o aspecifica (se non già presente cirrosi).
Verdon - Haute Provence.
LABORATORISTICI:
  • Persistente aumento degli enzimi epatici di grado lieve-moderato (benché il 60-70% dei pazienti con NAFLD abbiano enzimi epatici normali.
  • Rapporto AST/ALT <1 (tale rapporto è generalmente invertito nell’epatopatia alcolica e nelle forme di NAFLD con grado avanzato di fibrosi)
  • Normalità emocromo, albumina, profilo proteico, PT, APTT (se non è presente cirrosi).
  • Negatività dei marker di epatite B e C, emocromatosi (ferritina, sideremia e saturazione della transferrina) ed epatite autoimmune (ANA, ASMA, anti-LKM).
  • Normalità dei livelli di ceruloplasmina, alfa-1 antitripsina e anti-transglutamasi (da eseguire in casi selezionati).
  • Presenza di aumentata insulino-resistenza (stimabile mediante indici surrogati come l’indice HOMA).
STRUMENTALI
  • Ecografia epatica (ha un’ottima sensibilità e specificità in presenza di infiltrazione epatica di grasso > 30%)
  • TAC e RMN epatica (vedi sopra).
  • RMN in spettroscopia (è la metodica radiologica più sensibile per misurare in maniera non invasiva la quantità di grasso intra-epatico).
  • Fibroscan (elastografia per la misura non invasiva del grado di fibrosi intra-epatica).
  • Biopsia epatica (rappresenta il gold standard per la diagnosi ed è l’unica metodica in grado di quantificare la necro-infiammazione e fibrosi epatica; la biopsia può essere riservata ai pazienti con elevata probabilità di forme avanzate di NAFLD, stimabile mediante l’uso di elastografia e/o mediante l’uso di score non invasivi di fibrosi come NAFLD fibrosis score, BARD, ELF test e altri).
ISTOLOGICI
  • Steatosi macrovescicolare diffusa e/o centrolobulare
  • infiltrati infiammatori multifocali, corpi ialini di Mallory, necrosi epatocellulare (apoptosi e/o ballonizzazione)
  • Fibrosi di gardo variabile.
  • Il quadro istologico è molto simile a quello della epatopatia alcolica ( la diagnosi di NAFLD può essere formulata esclusivamente associando informazioni di tipo clinico-anamnestico)
CENNI DI FISIOPATOLOGIA DELLA NAFLD
La NAFLD presenta una forte associazione con tutte le componenti della sindrome metabolica (SM), ossia :
  • l’obesità addominale: definita della circonferenza vita ≥94 cm per gli uomini e ≥80 cm per le donne + almeno due dei seguenti fattori.
  • elevata glicemia a digiuno: ≥100 mg/dl (5.6 mmol/L) o diagnosi di diabete tipo 2.
  • l’ipertensione arteriosa elevata ≥130/85 o trattamenti per diagnosi di ipertensione.
  • la dislipidemia aterogena, elevati valori di TG: >150 mg/dl (1.7 mmol/L) o specifici trattamenti per questa dislipidemia.
  • Ridotti valori di colesterolo HDL: <40 mg/dl (0.9 mmol/L) nell’uomo e <50 mg/dl (1.1 mmol/L) nella donna o tarttaemnto.
Nei soggetti con NAFLD il contenuto dei trigliceridi all’interno del fegato aumenta in maniera direttamente proporzionale con il numero delle componenti della sindrome metabolica.
Circa il 70-80% dei pazienti con NAFLD presenta almeno uno dei tratti clinici della sindrome metabolica  e circa il 30% dei pazienti li presenta tutti.
La prevalenza dell’obesità tra i pazienti con NAFLD varia dal 30 al 50% , mentre quella della dislipidemia aterogena varia dal 40% al 70% .
Oltre l’80% dei pazienti affetti da obesità grave, che vengono sottoposti a interventi di chirurgia bariatrica, hanno la NAFLD con prevalenze particolarmente elevate delle sue forme più severe (NASH e cirrosi misconosciuta).
Per quanto riguarda l’ipertensione arteriosa, alcuni studi condotti su pazienti ipertesi non obesi hanno mostrato una prevalenza di NAFLD che è circa doppia rispetto ai soggetti normotesi di controllo, con una significativa correlazione tra grado di steatosi epatica e livelli pressori.
Molti investigatori sono pertanto conordi nel ritenere che la NAFLD debba essere considerata come la manifestazione epatica della sindrome metabolica. Peraltro, la SM rappresenta anche un fattore di rischio di insorgenza di NAFLD. In un studio prospettico, condotto su oltre 4000 individui, è stato infatti dimostrato che la presenza di sindrome metabolica al baseline conferiva un rischio di circa 4 volte maggiore nell’uomo e di circa 11 volte maggiore nella donna di sviluppare NAFLD (all’esame ecografico) durante il periodo di follow-up.
Alla luce di questi dati, non stupisce pertanto che i principali fattori patogenetici dell’aumentato accumulo di trigliceridi a livello intraepatico siano l’obesità viscerale e l’aumentata resistenza insulinica, che comportano accumulo afflusso di acidi grassi liberi (free fatty acid, FFA) a livello epatico con conseguente accumulo di trigliceridi all’interno degli epatociti.
Nella NAFLD, in condizioni di digiuno, l’accumulo di trigliceridi (TG)nel tessuto adiposo indotta dallo stato di insulino-resistenzae, in minor misura, da un’aumentata lipogenesi de novo (20-25%) indotta dall’iperinsulinemia (attraverso la stimolazione di 2 fattori di trascrizione quali la membrane-bound transcriptional factor sterol regulatory element-binding protein-1c-SREBP-1c e la carbohydrale response element-binding protein-ChREBP) e da un iperafflusso di chilomicroni con la dieta da parte dell’intestino (10-15%, ma tale quota aumenta sensibilmente nella fase postprandiale).
Recenti evidenze suggeriscono inoltre che l’accumulo di TG a livello epatico possa rappresentare, esso stesso una fonte di ulteriore esacerbazione dell’insulino-resistenza a livello epatico, muscolare e del tessuto adiposo mediante la secrezione da parte del fegato di diverse citochinein grado di antagonizzare l’azione insulinica sistemica, innescando un circolo vizioso in gardo di amplificare e peggiorare ulteriormente entrambe le condizioni.
Tuttavia, la notevole rilevanza clincia della NAFLD è rappresentato non solo dalla sua forte associazione con l’obesità e le altre comorbilità tipiche della sindrome metabolica, ma anche dalla sua potenzialità evolutiva verso gli stadi istologici più avanzati di epatopatia come la cirrosi, l’insufficienza epatica terminale e l’HCC.
Come accennato in precedenza, solo una piccola parte dei pazienti con steatosi semplice porgredisce verso le forme più avanzate di NAFLD. I meccanismi fisiopatologici che favoriscono la progressione da steatosi semplice a NASH sono complessi e non del tutto chiariti, ma certamente coivolgono molteplici fattori genetici e acquisti (tra cui l’insulino-resistenza, l’iperferritinemia e la riduzione dell’adiponectina) con conseguente danno miotcondriale, incremento di sostenza reattive dell’ossigeno (reactive oxigen species, ROS), perossidazione dei lipi epatocitari, induzione di Fas-ligando e di svariate citochine proinfiammatorie e profibrotiche che inducono infiammazione, danno e apoptosi degli epatociti, attivazione delle cellule stellate e progressione verso le forme più severe della NAFLD.
Recenti studi suggeriscono il coinvolgimento di diversi geni (tra cui varianti genetiche del gene patatin-like-phospholipase encoding 3 – PNPLA3 – e del gene apolipoprotein C3) nello sviluppo e nella progressione della NAFLD. Tuttavia, i risultati di tali studi, benché rivestano un potenziale di notevole interesse per ls comprensione dei meccanismi biologici che spiegano lo sviluppo e la progressione della NAFLD, necessitano di essere confermati in più mapie casistiche e in vari gruppi etnici.
EPIDEMIOLOGIA DELLA NAFLD NELLA POPOLAZIONE GENERALE
La reale prevalenza della NAFLD non è nota sia per la mancanza di indagini diagnostiche sufficientemente specifiche e sensibili da essere utilizzati su larga scala si aperchè tale patologia risulta spesso asintomatica e priva di alterazioni significative dei parametri ematochimici di laboratorio. Le stime di prevalenza vengono pertanto dedotte da criteri indiretti, come il rialzo sierico delle transaminasi, all’ecografia epatica, e possono quindi variare ampiamente nei diversi studi epidemiologici a seconda del criterio diagnostico che viene utilizzato.
Pur tuttavia, la NAFLD rappresenta attualmente la causa più frequente di alterazioni degli enzimi epatici nella pratica clinica, rappresentando circa il 70-80% delle cause di elevazione cronica degli enzimi epatici nella popolazione generale adulta negli USA e in Europa. Diversi studi di popolazione, che hanno diagnosticato la NAFLD mediante l’ecografia epatica (quest’ultima è una metodica che ha un’ottima sensibilità nella diagnosi di steatosi quando l’infiltrazione di grasso nel fegato è superiore al 30%), stimano che il 20-35% degli individui adulti nei paesi occidentali è affetto da NAFLD.
Nel Dallas Heart Study, condotte su oltre 2000 soggetti di differente etnia, la NAFLD è invece stata diagnosticata mediante RMN in spettroscopia che è attulamente l’unica metodica radiologica in grado di misurare in maniera accurata la quantità dei TG intraepatici. La prevalenza globale della NAFLD in tale studio è risultata essere pari al 31% con prevalenze più elevate negli ispanici americani (45%), intermedie nei bianchi (32%) e più basse negli Americani di razza nera (24%). La prevalenza della NASH nella popolazione generale è stimabile con ancora maggiore difficoltà rispetto alla steatosi in quanto presuppone l’uso della biopsia epatica (che è l’unica metodica in grado di valutare esattamente il grado di neoinfiammazione e fibrosi epatica), ma pare essere pari al 3-5%.
Banché la prevalenza della NAFLD sia maggiore nella fascia di età compresa fra 40 e 70 anni, la NAFLD è presente pressochè in tutte le fasce d’età, inclusa quella pediatrica, come segnalato da recenti dati epidemiologici che hanno evidenziato una prevalenza della NAFLD pari a circa 10% in bambini e adolescenti, e che hanno tra l’altro stimato che nei prossimi anni vi sarà un progressivo incremento della prevalenza e incidenza della NAFLD a causa della crescente epidemia di obesità nell’età pediatrica e scolare.

DR. NADDAF

EPIDEMIOLOGIA DELLA NAFLD NEL DIABETE DI TIPO 2
In considerazione del fatto che la resistenza  insulinica rappresenta un fattore patogenetico essenziale nella comparsa del diabete mellito di tipo 2 e che un’aumentata resistenza insulinica è riscontrabile in circa il 60-80% dei pazienti affetti da NAFLD (e pressoché nel 100% di tali pazienti se misurata mediante clamp euglicemico iperinsulinemico), non stupisce che la NAFLD sia presente in un’ampia proporzione di pazienti affetti da diabete di tipo 2.
La prevalenza della NAFLD nel diabete di tipo 2 varia fra il 50-75% dei pazienti diabetici di itpo 2, potendo arrivare anche a valori più elevati a seconda del grado di obesità presente nella popolazione esaminata. A tale proposito, in uno studio condotto su una coorte di 2839 diabetici di tipo 2 ambulatoriali del Valpolicella Heart Diabetes Study, abbiamo documentato una prevalenza di steatosi epatica all’ecografia addominale pari al 70%, individuando nella NAFLD la causa più frequente (80%) di tale alterazione ecografica.
I diabetici di tipo 2 con NAFLD, rispetto a quelli senza, presentano inoltre anomalie metaboliche più severe, incluso un maggior grado di obesità addominale, una maggiore frequenza di dislipidemia aterogena e ipertensione arteriosa, un compenso glicemico peggiore oltre a livelli più elevati di diversi markers infiammatori, tra i quali proteina C reattiva, interleuchina-6 e tumor necrosis factor-α.
Rispetto ai soggetti non diabetici, i diabetici di tipo 2 non solo hanno una maggiore probabilità di avere la NAFLD, ma anche una maggiore probabilità di avere le forme istologiche più severe, come la fibrosi avanzata, la cirrosi e l’HCC. In particolare, i pazienti con diabete di tipo 2 e NAFLD sono a maggior rischio di sviluppare NASH (la prevalenza della quale è pari a 10-12% nei diabetici di tipo 2 vs 3-5% nei non diabetici) e conseguentemente anche cirrosi e HCC. In studi autoptici, la prevalenza della NASH risulta ancora più elevata, pari circa al 25-40%, in caso di coesistenza di diabete di tipo 2 e obesità. Mediante l’uso dei marker non invasivi (come il fibrotest), la prevalenza di fibrosi epatica avanzata in una popolazione di oltre 1000 diabetici di tipo 2 è risultata essere assai elevata e pari al 5%.
NAFLD e aumentato rischio di sviluppare diabete di tipo 2
In considerazione della forte associazione fra NAFLD e aumentata insulino-resistenza, diversi studi epidemiologici hanno valutato il possibile ruolo della NAFLD nel predire lo sviluppo di diabete mellito tipo 2 (DM2). In alcuni di questi studi, la diagnosi di NAFLD è stata formulata mediante l’uso degli enzimi epatici, mentre in altri la NAFLD è stata diagnosticata mediante l’ecografia epatica.
Gli studi che hanno utilizzato gli enzimi epatici per la diagnosi di NAFLD (che sono tuttavia solo dei marker surrogati di NAFLD) hanno dimostrato che livelli moderatamente elevati di transaminasi e/o gamma-glutamiltransferasi (GGT) si associavano a un’aumentata incidenza di diabete di tipo 2 e di altre componenti della sindrome metabolica, indipendentemente dai principali fattori di rischio concomitanti. Tali conclusioni sono state confermate anche dai recenti risultati del “Bogalusa Heart Study” che includeva un’ampia coorte di soggetti di età giovane-adulta, che erano seguiti per un follow-up di oltre 15 anni. Una recente metanalisi di 18 ampi studi prospettici ha confermato che moderati incrementi di ALT e  GGT erano indipendentemente associati a un rischio, rispettivamente, doppio e triplo di sviluppare diabete di tipo 2.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati una serie di ampi studi  prospettici, prevalentemente condotti su popolazioni asiatiche, che hanno chiaramente dimostrato che la presenza di NAFLD, diagnosticata mediante ecografia epatica, si associava a un rischio 2-4 volte più elevato di sviluppare diabete di tipo 2, indipendentemente dai principali fattori di rischio concomitanti. In un recente studio longitudinale condotto su una popolazione di 8000 soggetti non diabetici è stato, tra l’altro rilevato che il potere predittivo della NAFLD, diagnosticata mediante ecografia, nei confronti dello sviluppo di diabete, era più spiccato in caso di coesistenza di alterata glicemia a digiuno.
Infine, è importante ricordare che in uno studio condotto su una coorte di 129 pazienti con NAFLD diagnosticata mediante biopsia epatica, è stato documentato che i pazienti con NASH avevano un rischio marcatamente elevato di sviluppare DM2 e/o alterata tolleranza glucidica rispetto ai pazienti con steatosi semplice nel corso di un follow-up della durata di circa 14 anni.
CONTINUAAAAAAAAAAAAAAA

I.Pichieri, G. Targher.
sezione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo.
Università ed Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona.

GIDM
GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA e METABOLISMO.
GIUGNO 2012. VOLUME 32. NUMERO 2.

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Screening per infezione da virus dell’epatite C.


Epatite C

L’infezione da virus dell’epatite C (HCV), rappresenta la causa principale di epatite cronica, di cirrosi epatica e di epatocarcinoma in Italia, ed è l’indicazione più frequente al trapianto di fegato.

Dopo un’incubazione di 4-12 settimane, l’infezione da HCV provoca un’epatite acuta spesso benigna, solitamente asintomatica (90% dei casi). L’aumento delle transaminasi è costante, ma le forme itteriche sono rare.
Solo il 25-30% dei pazienti con epatite C acuta guarisce spontaneamente. questa percentuale è più alta nei bambini.
In circa il 70% dei casi, l’epatite acuta evolve verso la cronicità, con  una evoluzione più o meno rapida verso la fibrosi, associata a disordini immunitari: malattie immuni complesse (crioglobulinemia mista, glomerulonefrite membranoproliferativa), presenza di autoanticorpi circolanti ecc.

Nelle popolazione generale non appartenente a particolari categorie a rischio, la prevalenza dell’infezione cronica da HCV (positività per HCV RNA) è caratterizzata da un effetto di coorte, per cui:

  • è generalmente superiore al 3% nei soggetti nati tra il 1940 e  il 1949 e superiore al 5% in quelli nati prima del 1940, con prevalenze particolarmente elevate in alcune aree del Sud e delle Isole,
  • é generalmente inferiore al 1.5%  nei soggetti nati tra il 1950 e il 1959 e si riduce ulteriormente nelle generazioni più giovani, senza importanti differenze per area geografica.

I sottogruppi che hanno una prevalenza di infezione significativamente elevata (in genere superiore al 10%) rispetto alla popolazione generale sono:

  • soggetti che fanno o hanno fatto uso di stupefacenti per via endovenosa,
  • emodializzati,
  • soggetti che hanno ricevuto fattori della coagulazione emoderivati prima del 1987,
  • emotrasfusi e trapiantati prima del 1992.

La prevalenza dell’infezione è probabilmente più alta rispetto alla popolazione generale (pur se esistono maggiori incertezza al riguardo) anche nelle seguenti categorie:

  • soggetti attualmente conviventi o che abbiano convissuto con individui con infezione da HCV,
  • soggetti con attività sessuale promiscua che hanno una storia di malattie sessualmente trasmesse.

L’incidenza attuale stimata di nuove infezioni da HCV nella popolazione generale è molto bassa: 4-6/100.000/anno).

Storia naturale e diagnosi

La storia naturale dell’epatite cronica da HCV è diversa da caso a caso, in funzione di una serie di variabili, fra cui hanno effetti particolarmente sfavorevoli la comorbidità (e fra le patologie associate le coinfezioni da HBV e HIV), l’età avanzata, il sesso maschile, l’abuso di alcool. Nella maggior parte dei casi  è assai lenta, con una probabilità media stimata di evoluzione in cirrosi del 15% circa a 30 anni dall’infezione. Le stime del passaggio dalla cirrosi compensata alla cirrosi scompensata o allo sviluppo di epatocarcinoma (HCC) nei 2 studi più numerosi condotti al riguardo vanno odal 16% al 25% a 5 anni, e dal 43% al 53% a 10 anni. E’ possibile che queste stime, basate su pazienti arruolati e seguiti in centri terziari, siano in eccesso per un bias di selezione, progressivamente crescente al crescere del follow up.

la diagnosi eziologica di epatite da HCV si basa sulla positività deglianticorpi anti HCV e sull’aumento delle transaminasi (soprattutto ALT). Considerando che la malattia è quasi sempre asintomatica, sia nella fase acuta che cronica non complicata, la diagnosi è spesso occasionale o a seguito di un test di screening di anticorpi anti HCV (per interventi chirurgici, in soggetti a rischio, ecc) o in caso di riscontro casuale di ipertransaminesemia.

Anticorpi anti-HCV:
La positività del test è di per sè diagnostica di infezione da HCV. Per precisare il tipo di infezione (cronica o acuta, attiva o non attiva, in atto o pregressa) sono necessarie altre indagini.
La ricerca di anticorpi anti-HCV può dare risultati falsamente negativi se avviene nel cosiddetto periodo finestra, che è l’intervallo di tempo, fino a 6 mesi, compreso tra l’esposizione dell’individuo al virus e la formazione degli anticorpi specifici.

Transaminasi (ALT):
L’aumento delle ALT esprime un’aumentata citolisi epatica e, se è associata a positività del test anti HCV, è indicativo di epatite C.
Ogni soggetto con rilievo di ipertransaminesemia, di qualsiasi entità, che non abbia altra evidente giustificazione clincia, dovrebbe essere sottoposto a test HCV. In caso di positività è utile il monitoraggio mensile delle ALT per circa 6 mesi: se si confermano valori elevati o fluttuanti è accertata l’epatite cronica. Se le ALT risulatno >10 volte i valori normali, considerare la possibilità di un’epatite acuta o di una recidiva.
Il valore delle ALT è inoltre utilizzato per valutare la risposta  biochimica alla terapia e per monitorare il paziente con un’epatite cronica già accertata: utili almeno 1 o 2 determinazioni l’anno. Vi è una debole correlazione tra valore delle ALT e gravità del danno istologico epatico.

Viremia o carica virale (HCV RNA) qualitativo:
Se questo test risulta positivo, significa che sussite una replicazione virale in atto e quindi una infezione: soglia di sensibilità di circa 100 copie di RNA/ml.

In ogni soggetto con positività del test anticorpale, indipendentemente dal valore delle ALT, è utile una valutazione di HCV RNA qualitativo.

  • se è positivo, viene accertata l’attività replicativa virale e non servono ulteriori determinazioni che non abbiano una precisa motivazione clinica, come ad esempio la risposta virologica precoce durante la terapia, la risposta a fine terapia e la risposta sostenuta.
  • se è negtaivo, si tratta in genere di replica virale minima e non rilevabile, ma può trattarsi anche di guarigione, spontanea o indotta dalla terapia (vedi la valutazione della risposta alla terapia), pertanto è utile effettuare altri controlli a distanza. I tempi di tali controlli non sono tuttavia standarizzati.
Viremia (HCV RNA) quantitativo:
Il test fornisce un’informazione accurata sui livelli di HCV circolante (carica virale o viral load).
Non è accertata una correlazione tra l’HCV RNA quantitativo e la gravità istologica o la progressione della malattia.
E’ invece accertato il valore predittivo di risposta della riduzione >2 log della carica virale dopo 12 settimane, durante la terapia di combinazione interferon o interferon pegilato + ribavirina.
Pertanto, la determinazione dell’HCV RNA quantitativo trova indicazione soltanto prima e durante la terapia dell’epatite.
Quindi, HCV-RNA quantitativo fornisce importanti indicazioni sulla risposta del paziente al trattamento e all’eventuale necessità di modificare il regime terapeutico.
Genotipo virale:
Sono stati identificati 6 genotipi di HCV (da 1 a 6) e diversi sottotipi degli stessi (a, b, c). Sono disponibili diversi test commerciali per la determinazione dei genotipi e sottotipi: il più diffuso è il test Inno-Lipa.
Come per la carica virale, non vi è correlazione tra genotipo e gravità istologica o progressione della malattia. Non vi è neanche correlazione tra genotipo e carica virale.
La determinazione del genotipo è utilizzata per studi epidemiologici o nel singolo individuo, per determinare la probabilità di risposta e la durata della terapia con interferon o interferon + ribavirina. Viene pertanto, eseguito soltanto in prevesione della terapia per valuatare la probabilità di risposta e per stabilire la durata del trattamento.
La conoscenza del genotipo, di per sé, non determina la decisione terapeutica.
In casi in cui la decisione terapeutica è difficile (ad esempio nei soggetti di età avanzata) può rappresentare un dato aggiuntivo che aiuta a scegliere  se trattare o no il soggetto.
Istologia epatica:
La biopsia epatica è ancora oggi l’unico metodo che consente una valutazione della fibrosi (staging) e dell’attività necrotica e infiammatoria (grading) della malattia. Dà pertanto una indicazione importante sullo stato di evolutività in un determinato momento e indirettamente sulla prognosi a lungo termine.
La biopsia epatica fornisce indicazioni su altri parametri utili come la coesistenza di steatosi, di accumulo di ferro, di un’epatopatia alcoolica. Infine può consentire di accertare altre patologie epatiche come le epatiti autoimmuni o la natura di eventuali lesioni focali (biopsie mirate).
Nel soggetto con epatite cronica C la stadiazione istologica della malattia è utile soprattutto per valutare se intraprendere subito il trattamento o differirlo e quindi nella diagnostica pretrattamento.
va considerato ch ela valutazione istologica, in generale, rappresenta un utile standard di riferimento per confronti successivi, come nei soggetti con forme lievi che non vengono trattati o nei soggetti non responders o che avevano rifiutato il trattamento. Il controllo istologico dovrebbe   essere effettuato a distanza di 4-5 anni, anche se non sono stati definiti con esattezza gli intrevalli di tempo più appropriati.
Va sottolineato che i soggetti che rifiutano di sottoporsi alla biopsia o abbiano controindicazioni alla stessa (per deficit di coagulazione) possono essere trattati sulla base degli altri parametri clinici e laboratoristici.
Bisogna anche considerare che in soggetti di genotipo 2 o 3, che oggi hanno l’80% di probabilità di risposta al trattamento, l’esecuzione della biopsia epatica non è più determinante per la decisione terapeutica.

Terapia

La terapia antivirale ottimale è attualmente l’interferone pegilato in combinazione con la ribavirina. 
Nelle  sperimentazioni cliniche tale trattamento è risultato in grado di indurre una risposta virologica sostenuta (SVR):

  • nel 42-52% dei pazienti con genotipo 1 e
  • nel 76-84% di quelli con genotipo 2 o 3.

La probabilità del trattamento deve tener conto, inoltre, dei frequenti effetti indesiderati, che possono richiederne la sospensione o riduzione di dosaggio che ne diminuiscono l’efficacia.

Obiettivo della terapia:
I possibili obiettivi del trattamento delle epatite da HCV sono:

  1. eradicare il virus (guarigione)
  2. evitare la progressione istologica
  3. prevenire la cirrosi e le sue complicanze
  4. migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza.

Definizione della risposta terapeutica:
L’indicatore principale di risposta terapeutica è la negativizzazione dell’HCV RNA qualitativo a fine terapia che si mantiene fino a 6-12 mesi. I pazienti che ottengono questo risultato hanno una probabilità di recidiva >5%, pertanto si può ritenere con buona approssimazione che abbiano eradicato l’infezione da HCV.  La conferma dell’eradicazione richiederebbe ulteriori indagini (virologiche, biochimiche e istologiche) in tempi più lunghi, non sono ancora state definite.

Le principali definizioni di risposta terapeutica sono:

  • ETR (risposta end of treatment): negativizzazione della viremia a fine terapia
  • SVR (risposta virologica sostenuta): negativizzazione persistente dopo 6-12 mesi,
  • EVR (risposta virologica precoce): negativizzazione della viremia qualitativa o riduzione della viremia quantitativa >2 log dopo 3 mesi di terapia,
  • Relapse: ETR con riattivazione della viremia dopo la fine della terapia,
  • Breakthrough: risposta transitoria (EVR) con riattivazione in corso di terapia.

Tutti i soggetti che non ottengono una SVR sono considerati non responders, ma è opportuno distinguere tra i diversi tipi di mancata risposta (relapsers, responders transitori, repsonders parziali, ecc) per orientare le opzioni terapeutiche successive.

Il mancato ocnseguimento della EVR comporta la sospensione della terapia, pichè nei trials clinici controllati si è visto che le possibilità di ottenere una SVR sono molto scarse (3%).
Bisogna inoltre aggiungere che il monitoraggio mensile delle ALT durante la terapia resta un indicatore di grande utilità (risposta biochimica): nella maggior parte dei casi la normalizzazione delle ALT è concordante con la negativizzazione della viremia (spesso è anticipata), nei casi discordanti la viremia è considerata il parametro prevalente.

I fattori favorenti la risposta terapeutica sono:

  • genotipo 2 o 3
  • bassi livelli di viremia basale
  • minore stadio di fibrosi e gardo di infiammazione epatica
  • minore peso corporeo o minore superficie corporea (BMI).
Selezione del paziente:
Tutti i pazienti con HCV sono potenziali candidati al trattamento.
Attualmente la terapia è raccomandata per tutti i soggetti ad elevato rischio di sviluppare la cirrosi.
Tuttavia non è possibile distinguere i soggetti con malattia non evolutiva (circa i 2/3 delle epatiti croniche) da quelli a rischio di evoluzione cirrotica, soprattutto nelle fasi precoci.
Pertanto i pazienti sono selezionati in base ad alcuni criteri che sono stati correlati con un rischio evolutivo:
  • Accertata replica virale: HCV RNA qualitativo positivo.
  • ALT elevate persistentemente o fluttuanti.
  • Segni istologici almeno di fibrosi portale o a ponte e necro-infiammazione lieve-moderata.

Tali criteri devono essere adattati al singolo paziente tenendo conto di altri fattori: l’età, la motivazione, la prevedibile aderenza, il concomitante uso di alcol o di droghe, la presenza di altre comorbilità, le possibili controindicazioni ai farmaci. Nessuno di tali fattori, di per sé, deve essere utilizzato per rifiutare l’accesso alla terapia, ma sarà la valutazione complessiva, in stretto contatto con il paziente stesso, a determinare la scelta di intraprendere o no il trattamento.

Valutazione dell’efficacia del trattamento:
Prima della terapia è opportuno esaminare il genotipo (per decidere la durata del trattamento), la viremia quantitativa (per poter valutare l’EVR), la biopsia epatica (per la stadiazione istologica). Durante la terapia è opportuno monitorare i seguenti parametri:

  • ALT ogni mese in terapia, 3 e 6 mesi dopo la terapia (per gli ETR).
  • Viremia quantitativa e qualitativa dopo 3 mesi (per determinare l’EVR).
  • Viremia qualitativa dopo 6 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 2 e 3 e per decidere la prosecuzione nel genotipo 1 e 4), dopo 12 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 1 e 4) e 6-12 mesi dopo la fine della terapia negli ETR (per valutare la SVR).
Soltanto i pazienti che ottengono una EVR dopo 3 mesi proseguono il trattamento.
Soltanto i pazienti di genotipo 1 che ottengono la negativizzazione della viremia qualitativa dopo 6 mesi proseguono il trattamento fino a 12 mesi (48 settimane).
I pazienti con viremia qualitativa negativa a fine trattamento sono considerati responders (ETR).
I pazienti con viremia qualitativa negativa persistente a 6-12 mesi dopo il trattamento sono considerati responders sostenuti (SVR).
Nei pazienti SVR è opportuno controllare ALT e viremia qualitativa 1 o 2 volte l’anno per qualche anno, per verificare il mantenimento della risposta (la durata di questo follow up non è ancora standardizzata).
Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire i seguenti esami:
  • esami ematochimici: AST/ALT, GGT, ALP, Bilirubina, elettroforesi proteica, PT, emocromo, glicemia, creatinina, urea, uricemia, Na, K, TSH, FT4, alfa-fetoproteina.
  • Urine (esame di urine e test di gravidanza per le donne in età fertile),
  • autoanticorpi (NA, SMA, LKM, MA e anti-tiroide),
  • Anti HIV e HbsAg,
  • ECG, ecografia epatosplenica, EGDS (nel paziente con cirrosi compensata),
  • In caso di indicazione clincica può essere necessaria una visita psichiatrica, cardiologica e dermatologica, ecc.

Caty in Monte Argentario.

In linea generale i partecipanti alla Consensus ritengono che il test per la ricerca di anticorpi anti HCV possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa ottenere un beneficio dall’eventuale diagnosi di infezione.

In particolare, l’obiettivo primario di un test in soggetti asintomatici è la riduzione della morbosità e mortalità da epatopatia cronica correlata all’HCV, nell’ipotesi che essa possa essere ottenuta attreverso l’eradicazione dell’infezione con trattamento specifico.
Altri obiettivi appaiono poco rilevanti come fattori contributivi a una decisione di screening. Non si può escludere, infatti, che l’essere a conoscenza di avere un’infezione cronica da HCV possa aumentare l’aderenza alle indicazioni di un counseling appropriato che miri a ridurre i cofattori di danno epatico (alcol, steatosi epatica, infezione da virus dell’epatite A e B) e la trasmissione del virus ad altre persone, tuttavia uno stile di vita che riduca il consumo di alcol e i fattori di rischio metabolico e cardiovascolare insieme all’adozione di misure finalizzate a prevenire la trasmissione dei virus epatici si associa a benefici sullo stato di slaute indipendentemente dalla presenza di infezione da HCV ed è, quindi di universale raccomandazione.

continua……..

PNLG.
Fleming Labs: informa ottobre 2003/01.

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INTERPRETAZIONE DEI VARI MARKERS DELL’EPATITE B.


EPATITE B – Virus B (Hetapitis B Virus: HBV).

Il virus B è una particella di 42 nm. Il suo genoma è costituito da DNA (HBV-DNA) che si trasmette con il contatto con il sangue infetto (o i suoi derivati) o con altri liquidi corporei. le vie di infezione: uso di siringhe in comune (tossicodipendenti), donazioni di sangue o derivati infetti, rapporti sessuali (sia omo che etero), contatto con strumenti chirurgici contaminati e non adeguatamente sterilizzati. Da ricordare anche la trasmissione verticale della madre al figlio, soprattutto al momento del parto.

Il periodo di incubazione è di 45-180 giorni e il decorso della malattia comprende la fase acuta, la convalescenza e generalmente la guarigione.
La diagnosi di laboratorio si basa sulla ricerca degli antigeni virali e degli anticorpi specifici.

  • si distinguono marcatori di infezione: HbsAg, nati-HBc, anti-HBe),
  • di replicazione virale (HBV-DNA, HBeAg),
  • di danno virus-indotto (anti-HBc-IgM)
  • e di immunità (anti-HBs)

Il virus presenta una capsula glicoproteica che costituisce l’antigene di superficie (HBsAg): compare ancora prima dell’esordio della malattia (2-4 settimane dopo il contagio) e tende a scomparire subito dopo la normale reazione di transaminasi, generalmente persiste nel siero per 2-5 mesi, successivamente scompare.
all’interno del virus, si trova un nucleo centrale formato dall’antigene core (HBcAg) che contiene il DNA virale.
Quando il virus si replica, libera una proteina (antigene e: HBeAg) che anzichè essere inglobata nel virus stesso si ritrova solubile nel siero dei soggetti con replicazione attiva.

Anticorpi antiepatite B di tipo Hbc: sono i primi anticorpi che compaiono quando si contrae il virus, poi compaiono gli Hbe e infine gli Hbs.

 HBsAg – anti HBs (Ab. anti HBsAg)

Al contatto con il virus, l’organismo produce degli anticorpi (Ab) diretti contro l’antigene s (Ab. anti HBsAg o semplicemente anti HBs) che hanno la finalità di ripulire l’organismo del virus. Questo itpo di di Ab. si forma anche dopo che è il paziente, è stato sottoposto ad una vaccinazione e conferisce immunità.
Un altro tipo di Ab. che compare precocemente, è quello contro il core. Sia gli anti HBs che gli anti HBc rimangono poi per tutta la vita.
Gli anticorpi anti HBe sono infine prodotti contro l’antigene solubile; in genere quando sono positivi è negativo l’antigene e viceversa in presenza di antigene non ci sono corrispondenti anticorpi.

Un soggetto che presenta una positività per gli Ab e negatività per gli Ag → questo vuol dire, il soggetto ha vauto il contatto con il vrius, ma è riuscita ad eliminarlo.
La presenza di infezione è svelata della positività per l’HBsAg; se il paziente è positivo per l’HBeAg, questo significa, che c’è in atto una infezione ed il virus si sta replicando, quindi il paziente è in gardo di trasmettere l’epatite B.

METRO PARIS – 18 SEPTEMBRE 2012.

Sistema HBsAg/anti-HBs

L’HBsAg è il marcatore essenziale di un’infezione da HBV.
La presenza nel siero di un quantitativo qualsiasi di HbsAg riveste significato diagnostico. Peraltro la positività di tale marcatore non implica necessariamente la presenza del virus intero ed attivamente replicante.
Inoltre, in una piccola percentuale di soggetti è possibile osservare la contemporanea presenza dell’HBsAg e del corrispondente anticorpo (anti-Hbs): in tal caso solo l’HBsAg è rilevante per la diagnosi, mentre la presenza di anti-HBs non riveste alcun significato ai fini diagnostici, né per la diagnosi.

Un risultato negativo per l’HBsAg sierico significa che il soggetto non ha infezione da HBV e quindi non è infettivo: sono tuttavia possibili eccezioni, quali:

  • determinazione del marcatore nella fase di incubazione della malattia (circa 6 mesi dopo il contagio), nella quale l’HBsAg non viene ancora prodotto,
  • secrezione della proteina in quantità troppo scarse per essere determinate con i comuni mezzi di indagine,
  • incarcerazione dell’antigene in compelssi immuni.

La presenza dell’Ab. anti-HBs in assenza di HBsAg rappresenta la prova dell’esistenza di immunità verso l’infezione. Oltre che nel soggetto guarito ed immune per via naturale tale Ab. è presente nel soggetto sottoposto a vaccinazione efficace.

HBV-DNA

La presenza di HBV-DNA nel siero indica la presenza di una replicazione virale attiva e quindi che il paziente è contagioso (paziente viremico). Esiste una correlazione positiva fra livello di HBV-DNA sierico e grado di infettività.

Sistema HbeAg/anti-HBe

Nell’80% circa dei casi il soggetto HBsAg ed HBV-DNA positivo presenta una positività per l’HBeAg, che quindi assume significato di marcatore addizionale di replicazione virale.
Pertanto, l’eventuale conversione di HBeAg-positività ad anti-HBe-positività ha valore prognostico positivo.
Esiste tuttavia una quota di soggetti che, pur essendo positivi per HBV-DNA, sono anti-HBe-positivi e mancano di HBeAg sierico. In tal caso l’infezione cronica è sostenuta da una popolazione virale in gran parte costituita dal virus mutante e-difettivo (HBV pre-core minus). La presenza di anti-HBe si può osservare in assenza di HbsAg o anti-Hbs, ma non senza anti-Hbc. A livello tissutale, la replicazione persistente del virus “selvaggio” è espressa dalla presenza di HBcAg nel nucleo degli epatociti, mentre la replicazione del mutante e-difettivo determina una positività per HBcAg prevalentemente citoplasmatica.

La cirrosi epatica
Giacomo Laffi e Giorgio La Villa
SEE-Firenze
Collana “Manuali monotematici della Malattie del Fegato e delle Vie Biliari”.
Collana diretta e coordinata da Giacomo Laffi e Giorgio la Villa.

VAISON LA ROMAINE – FRANCE – SEPTEMBRE 2012.

Hépatite chronique

Une fois sur dix chez l’adulte, presque toujours chez l’enfant né de mère infectée, l’hépatite passe à la chronicité.
L’hépatite est dite chronique lorsque l’antigénémie HBs persiste sur deux prélèvements à 6 mois d’intervalle. Le diagnostic d’hépatite chronique est alors affirmé par la présence de l’antigène HBs associé a des anticorps anti-HBc de classe IgG ou totaux.

L’absence de séroconversione HBe/Ac-anti-HBe (la persistance de l’antigène HBe) indique une réplication virale active et une forte contagiosité. Le mesure de la virémie est indispensable.

Pendant une première phase de tolérance immunitaire qui dure plusieurs années, la réponse immunitaire reste faible et les lésions hépatiques discrètes. La cytolyse (jugée sur les aminotransférases) est modérée. La réplication virale est intense avec des virémies supérieurs à 10 puissance 8 ou 10 puissance 9 copies d’ADN/ml.
Après plusieurs années (1 à 15 ans) au cours desquelles persiste l’antigène HBs, survient une phase de réaction immunitaire: l’augmentation de la réponse immunitaire entrîane une diminution de la virémie qui reste toutefois >10 puissance 5 copies d’ADN/ml, les aminotransférases augmentent et des lésions inflammatoires intra-hépatique se  développent. A’ la longue, le conflit immunitaire est à l’origine de lésions hépatiques fibrosantes recherchées par ponction-biopsie ou par la mesure des marquers sériques de la fibrose (Fibrotest). L’évolution peut se faire vers la cirrhose.

Parfois l’anticorps anti-HBe remplace l’antigène HBe tandis que se produit un pic d’aminotranférases. Cette “hépatite de conversion HBe” marque l’entrée dans une troisième phase dite non réplicative ou du portage inactif du virus. Les aminotranseférases sont normales. Le patient reste HBs positif mais l’antigène HBe n’est plus détecté et l’ADN viral reste <10 puissance 5 copies/ml. Le virus est toujours présent dans les hépatocytes de sorte que persiste le risque de carcinome hépatocellulaire si une fibrose hépatique s’est consitutée au cours de la phase d’Hépatite chronique.
Dea réactivations sont possibiles, souvent sévères, marquées par une réascension des aminotransférases, un ADN VHB >10 puissance 5 copies/ml, et un retour à la positivité de l’antigène HBe. Ce dernier peut rester négatif, traduisant l’apparition d’un VHB variant (mutant pré-C) incapable d’exprimer l’antigène HBe.

CONTINUE

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EPATITE AUTOIMMUNE.


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EPATITE AUTOIMMUNE.

EPATITE AUTOIMMUNE (EAI).

E’ un’infiammazione cronica del fegato ad eziologia sconosciuta, non mostra tendenza alla risoluzione spontanea ed è caratterizzata da:

  1. un substrato istopatologico di epatite periportale (necrosi periportale), è di solito associata ad ipergammaglobulinemia policolnale,
  2. presenza di autoanticorpi sierici e risponde alla terapia immunosoppressiva nella maggior parte dei casi,
  3. la diagnosi va posta per esclusione di altre patologie epatiche ed epatiti croniche: HCV, HBV, emocromatosi, morbo di Wilson ecc, cirrosi biliare primitiva e steatopatia alcolica.

E’ una patologia autoimmune, molto più frequente nel sesso femminile (71%), in genere nella prima dei 40 anni. A volte, si associa ad altri malattie autoimmune (colite ulcerosa, morbo di Graves e la sinovite).

DIAGNOSI

L’EAI è una malattia relativamente rara e ad eziologia sconosciuta, per cui non esiste un singolo criterio in sè sufficiente per porre la diagnosi, che risulta in sostanza una diagnosi di esclusione.

CLASSIFICAZIONE

Solitamente la classificazione dell’epatite autoimmune avviene, sulla base del tipo di autoanticorpi:

  • TIPO 1: è la più frequente, gli anticorpi (Ab) maggiormente rappresentati sono ANA (antinucleo) e SMA (Ab. antimuscolo liscio).
  • TIPO 2: è più frequente in età pediatrica, dove gli Ab sono LKM1 che non coesistono con i primi citati e si associano a patologie autoimmuni, come la tiroidite autoimmune, vitiligine, diabete insulino-dipendente e colite ulcerosa.
  • L’epatite autoimmune di TIPO 3: si caratterizza per anticorpi anti-SLA/LP isolati O CON ANA/ASMA/antiLKM, è indistinguibile dal tipo 1. L’11%dei pazienti con epatite autoimmune di tipo I ha anti-SLA.

I vari tipi di malattia sono differenti per epidemiologia, sovrapponibili per patogenesi, comportamento clinico e trattamento.

MANIFESTAZIONE ALL’ESORDIO:

  • 25% Cirrosi: andamento paucisintomatico, ma istologicamente attivo.
  • 40% Epatite acuta (raramente fulminante),
  • 25% Epatite cronica (andamento fluttuante),
    • la sintomatologia sia nell’epatite acuta che cronica: astenia, ittero, ridotto appetito, febbre, amenorrea, epatosplenomegalia e dolore in ipocondrio dx.
  • In associazione con patologie autoimmuni organo specifiche: Iridocyclitis, Lichen planus, Diabete mellito, Artrite reumatoide e Vitiligo.

VALUTAZIONE CLINICA: CRITERI DIAGNOSTICI DI PROBABILITA’:

  • Assenza di malattie genetiche:
    • deficit di α1 antitripsina, anormalità aspecifiche di Cu, ceruloplasmina, Fe, ferretina.
  • Assenza di infezioni virali:
    • assenti markers di replicazione virale Be C.
  • Assenza di danno tossico o da aclol:
    • alcool ≤ 50 gr/die, farmaci epatotossici.
  • Esami di laboratorio:
    • alterazione di transaminasi, globuline o immunoglobuline.
  • Presenza di autoanticorpi:
    • ANA, SMA o anti-LKM1 ≥ 1:40 o altri autoanticorpi.
  • Istologia compatibile:
    • epatite di interfaccia, assenti lesioni biliari, granulomi o alterazioni suggestive di altra patologia.

XXXXXXXXXXXXXXX

Batroun - Libano.

NUOVI CRITERI SEMPLIFICATI PER LA DIAGNOSI DI EPATITE AUTOIMMUNE.

INTERNATIONAL AUTOIMMUNE HEPATITIS GROUP.

Aumento IgG sieriche                                                 Punteggio

IgG > 16 g/l                                                                       1 punto

IgG > 18 g/l                                                                       2 punti

Autoanticorpi : ANA, ASMA O LKM

>1:40                                                                                   1 punto

>1:80 o SLA/LP +                                                             2 punti

Istologia

Compatibile                                                                        1 punto

Tipica                                                                                   2 punti

Assenza di infezioni virali 2 punti

Score > 5 Probabile                                             Score > 6 Certa

IL RUOLO DELLA BIOPSIA

  • è essenziale,
  • per fare diagnosi o confermarla,
  • per escludere altre cause di epatite,
  • per stabilire l’attività di malattia,
  • per stabilire il grado e lo stadio di malattia.

TRATTAMENTO

STEROIDI (PREDNISONE)

  • 1 settimana 60 mg,
  • 2 settimana 40 mg,
  • 3 e 4 settimana 30 mg,
  • mantenimento fino al raggiungimento dell’obiettivo 20 mg,
  • dopo 6-8 settimane 0.1 – 0.2 mg/kg/die.

STEROIDI E AZATIOPRINA:

  • 1 settimana 30 mg + 50 mg (azatioprina),
  • 2 settimana 20 + 50 mg,
  • 3 e 4 settimana 15 + 50 mg,
  • mantenimento fino al raggiungimento dell’obiettivo 15 + 50 mg,
  • dopo 6 – 8 settimane 0.1-0.2 mg/kg/die o 5 mg + 50 mg azatioprina.

END POINT DEL TRATTAMENTO

  1. Remissione,
  2. Fallimento,
  3. Risposta incompleta,
  4. Tossicità dei farmaci.

REMISSIONE

  • 80 % dei pazienti entro 3 anni,
  • scomparsa dei sintomi,
  • gammaglobuline e bilirubina v.n,
  • transaminasi v.n o < 2 v.n,
  • biopsia epatica normale o minima infiammazione, assente epatite di interfaccia.

Graduale sospensione del cortisone in 6 settimane, sospensione azatioprina. Monitoraggio regolare per la recidiva (20-100% in relazione all’istologia a fine terapia).

FALLIMENTO

  • 9% dei pazienti circa,
  • peggioramento clinico, laboratoristico e istologico nonostante compliance alla terapia,
  • considerare la CICLOFOSFAMIDE (100 mg/die e.v.): trattamento indefinito o terapie alternative.
  • riduzione della dose ad ogni mese di miglioramento fino alla dose di mantenimento.

TOSSICITA’ DEI FARAMCI

13% dei pazienti

EFFETTI COLLATERALI

  • Osteopenia,
  • Insatbilità emotiva,
  • Ipertensione scarsamente controllata,
  • Diabete scompensato,
  • Citopenia progressiva,
  • Pancreatite e Epatite.
  1. Riduzione o sospensione del farmaco responsabile in funzione dell’effetto collaterale,
  2. Mantenimento in dosi modificatedel farmaco tollerato,
  3. Farmaci alternativi.

TERAPIE ALTERNATIVE

  • Ciclosporina (200-250 ng/ml),
  • Tacrolimus (6-10 ng/ml),
  • Micofenolato, Ciclofosfamide, Metotrexate,
  • Budesonide, Deflazacort,
  • UDCA,
  • D-penicillamina,
  • Trapianto.


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LE TRANSAMINASI.


COSA SONO LE TRANSAMINASI

Le transaminasi sono degli enzimi che intervengono nella transaminazione, cioè nella transformazione di un aminoacido in un altro. La transformazione è il primo passo nel processo di catabolismo delle proteine, che vengono così utilizzate per la produzione di energia; soprattutto se l’esercizio fisico è lungo e impegnativo. Dunque, questi processi avvengono soprattutto nel caso di sforzi particolarmente lunghi e intensi dove i carboidrati e i grassi non bastano più e anche le proteine vengono utilizzate in modo importante per la produzione di energia.

Le transaminasi: AST e ALT sono usati in laboratorio per valutare soprattutto la funzionalità epatica, infatti sono usati come indice di citolisi, in altre parole quando le cellule del fegato (o quelle dei muscoli) sono danneggiate le transaminasi si riversano nel sangue aumentando la loro concentrazione.

Esistono però anche altri enzimi, analoghi alle transaminasi e sono tutti indice di grave necrosi epatocellulare, oltre che di altri organi, questi sono: la Lattico deidrogenasi (LDH), la gamma-glutamil-transpeptidasi (Gamma-Gt), la fosfatasi alcalina (FA), l’ornitil-carbamil-transferasi (OCT) e l’aldolasi.

SIGNIFICATO CLINICO DELLE TRANSAMINASI NEL SANGUE

Quando le cellule epatiche sono in sofferenza, la loro membrana cellulare diventa più permeabile del solito e le transaminasi fuoriescono, per riversarsi nel sangue, e in questo modo aumenta la loro concentrazione ematica; ovviamente nel caso, di morte cellulare (necrosi epatocellulare) le transaminasi si riversano in quantità maggiore nel sangue.

Quindi, le trasaminasi sono usati come esami ematochimici, per mettere in evidenza la presenza di un danno ai tessuti che le contengono, e soprattutto il fegato.

In generale nelle malattie eptiche i livelli sierici di AST e quelli di ALT aumentano e dminuiscono in parallelo.

Le transaminasi sono solitamente presenti in piccole, quantità nel sangue. Un loro aumento deve mettere in guardia soprattutto nei confronti di un danno epatico, e la gravità del danno ai tessuti che ha determinato l’aumento dei valori è proporzionale alla quantità di transaminasi presenti nel snague. La reale causa dell’aumento dei valori, tuttavia, va indagata con ulteriori analisi o con un anamnesi accurata.

Benchè AST (aspartato-aminotransferasi) e ALT (alanina-aminotransferasi) vengono in genere considerati enzimi epatici:
solo la ALT è in realtà un enzima organo-specifio, in quanto la AST è ampiamnte presente anche nel miocardio, nel muscolo scheletrico, nel cervello e nel rene.

In generale, la ALT è rilasciata dgl epaociti più rapidamente in condizioni acute, mentre la AST è rilasciata in quantità maggiore in condizioni croniche cartterizzate da
danno progressivo.

Lourdes-Aprile 2010.

LE CAUSE DI AUMENTO DELLE TRANSAMINASI

DANNI AL FEGATO:

  • abuso di alcool,
  • cirrosi,
  • epatite cronica B e C,
  • steatosi,
  • farmaci e sostanze tossiche,
  • epatite autoimmune (rara).

CAUSE NON EPATICHE:

  • celiachia,
  • mononucleosi infettiva,
  • infarto del miocardio (di solito l’aumento, delle AST avviene alcuni giorni dopo l’esordio). L’aumento delle AST è spiegato dal fatto che questo enzima è presente in notevole qnantità anche nel muscolo cardiaco. I livelli di AST possono aumentare anche nelle malattie emolitiche e nelle leucemie.
  • emolisi,
  • miopatie,
  • ipertiroidismo,
  • traumi muscolari,
  • distrofia muscolare,
  • esercizio fisico intenso,
  • tumori del fegato e della mammella,
  • emocromatosi (rara).

I FARMACI CHE POSSONO ALTERARE LE TRANSAMINASI SONO MOLTISSIMI, TRA I PIU’ COMUNI:

  • eparina,
  • acido acetilsalicilico,
  • ticlopidina,
  • fenitoina,
  • barbiturici,
  • carbamazepina,
  • ferro,
  • nitrofurantoina,
  • antimicotici,
  • nifedipina,
  • amiodarone,
  • verapamil,
  • tetraciclina,
  • pennicilline,
  • azitromicina,
  • isoniazide,
  • cotrimosazolo,
  • aminoglucosidi,
  • prioxicam,
  • ranitidina,
  • metronidazolo,
  • estrogeni e progesterone,
  • metoprololo,
  • indometacina,
  • FANS,
  • metotrexate,
  • salazopirina.ANCHE LE SOSTANZE APPARANTEMENTE INNOCUE POSSONO PROVOCARE L’AUMENTO DELLE TRANSAMINASI:
  • preparati erboristici,
  • vitamina A assunti in dosi eccessive,

ANCHE NEL CASO DI :

  • diabete,
  • obesità,
  • dislipidemie.

Sono molte le cause che, possono aumentare il valore dell’AST e ALT nel sangue; bisogna individuare le cause, in modo da interrompere, per esmepio il farmaco che causa questa alterazione: e rifare gli esami di laboratorio, per valutare l’andamento delle transaminasi nel tempo.

I VALORI  DI RIFERIMENTO DELLE TRANSAMINASI:

AST: 10-45 UI/L per l’uomo e 5-31 per la donna,
ALT: 10-43 UI/L per l’uomo e  5-36 per la donna.

Questi valori possono essere diversi a seconda delle metodologie dei vari laboratori.

La promenade des Anglais - Nice, Avril 2010.

Cliccare sotto per leggere l’articolo.

LA FOSFATASI ALACALINA.

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GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASI (GGT).


Valori normali: Femmine 7.0 – 32.0 UI/L           Uomini: 10.0 – 49.0 UI/L

Sensibiltà  della GGT nell’individuazione di epatopatia:

E’ possibile riscontrare una GGT elevata nell’80-95% dei pazienti con epatite acuta, a prescindere della causa. I livelli di GGT aumentano in quasi tutti i tipi di malattia epatica; pertanto, il suo uso per differenziare tra tipi diversi di malattia epatica è limitato.

La GGT ha una grande utilità nel paziente che si presenta con un aumento isolato della fosfatasi alcalina (ALP). In questi casi può essere particolarmente difficile differenziare tra cause epatobiliari e ossee di un aumento isolato della fosfatasi alcalina. Per fare questa distinzione, può essere determinante il livello della GGT.

  1. Un elevato livello di GGT tende a indicare la malattia epatobiliare come eziologia dell’alta FA: nella patologia epatobiliare sia la GGT che l’ALP aumentano.
  2. Un normale livello di GGT invece depone fortemente contro la presenza di malattia epatobiliare e a favore della patologia ossea: nella patologia ossea si incrementa l’ALP.

La GGT viene utilizzata anche per rilevare abuso cronico di alcool (nel 75% degli alcoolisti cronici) risulta infatti elevata. Nelle persone con un passato di alcoolismo cronico, che hanno seguito un trattamento farmacologico per disintossicarsi, la GGT è un utile marcatore per monitorare la compliance del paziente al programma terapeutico (vedere sotto).

Specificità della GGT nell’individuazione di epatopatia:

La GGT è presente in molti tessuti differenti: in ordine di abbondanza decrescente.

  • tubulo renale interstiziale,
  • fegato,
  • pancreas,
  • intestino.

La GGT non è specifica per il fegato perchè un suo aumento può riflettere alterazioni in altri organi tra cui il rene, il pancreas e l’intestino.

Un aumento della secrezione di gamma-glutamiltransferasi (GGT) può essere dovuta a diverse situazioni quali:

  • alcoolismo,
  • cirrosi,
  • alterazioni a carico delle vie biliari (colestasi epatica),
  • epatopatie/steatosi,
  • tumori del fegato,
  • tumori del rene,
  • uso di alcuni farmaci (fenobarbital),
  • pancreatiti  acute e croniche,
  • alterazioni del rene dovute al diabete.

I valori di GGT aumentano nella maggiore parte delle malattie che interessano la componente cellulare epatica o il sistema epatobiliare.
Un aumento di GGT è tuttavia più indicativo di ostruzione delle vie biliari e di colestasi. Come già detto sopra, la determinazione della gamma-GT non è però di particolare utilità per porre una diagnosi generica di malattia epatica, in quanto fornisce ben poche informazioni in più rispetto a quelle fornite dalla determinazione quantitativa delle transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina.

ORBETELLO - ARGENTARIO.

Esistono altri fattori che possono influenzare i livelli di GGT: fattori non legati a malattie.

Questo enzima assume invece notevole importanza clinica più specifica come marker di alcoolismo: esiste una relazione diretta tra consumo di alcool e GGT, quest’ultima può rimanere alta per settimane dopo la cessazione di una cronica assunzione di alcool.

Circa il 60-80% degli etilisti mostra elevati livelli di GGT, sia che presentino o no altri segni fisici o laboratoristici di sofferenza epatica. In questi pazienti i livelli di GGT ritornano alla norma non prima di 3-6 settimane della sospensione dell’assunzione di alcool; questo test è quindi particolarmente utile per seguire nel tempo i programmi di disintossicazione alcoolica e potenzialmente anche i protocolli di trattamento in caso di abusi di altre sostanze.

Infatti, L’attività della GGT aumenta nelle persone che assumono alcool e farmaci come:

  • carbamazepina, cimitidina,
  • furosemide, eparina,
  • isotretinoina, metotrexate,
  • contraccettivi orali, fenobarbital,
  • fenitoina, acido Valproico.
  • FANS

Sono frequenti valori fino al doppio del normale, ma possono arrivare fino a 5 volte i limiti della norma, specialmente con la fenitoina.

Valori elevati di GGT si incontrano anche nei:

Razza:
Circa il doppio negli afro-americani (differenze simili nei maschi e femmine adulti)

Indice di massa corporea (BMI):
Più alta del 25% con brevi aumenti del BMI; più alta del 50% con un BMI >30 (effetto simile in maschi e femmine adulti.

Ingestione di cibo:
Diminuiscono dopo i pasti; aumenta dopo l’aumentare del tempo dopo l’ingestione del cibo

Fumatori:
Più alta del 10% con 1 pacchetto/ die; i valori raddioppiano con valori maggiori

Invece durante la gravidanza:
Più bassa di circa il 25% all’inizio della gravidanza.

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VACCINAZIONE CONTRO L’EPATITE B.


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EPATITE B.

LUCERNA.

Protocollo per l’esecuzione della vaccinazione contro l’epatite virale B.

Le vaccinazioni contro l’epatite B sono eseguite secondo la schedula prevista per ciascun vaccino registrato in Italia.
Per gli scopi della legge 27 maggio 1991, n. 165, e per assicurare uniformità della strategia della vaccinazione e regimi di trattamento post-esposizione il più possibile uniformi, secondo il protocollo di seguito riportato.

NEONATI CHE DEBBONO EFFETTUARE LE VACCINAZIONI DELL’OBBLIGO:

  • nati da madre HbsAg negativa: il vaccino antiepatite B va somministrato al 3°, 5° e 11 mese di vita contemporeamente alle altre vaccinazioni obbligatorie e raccomandate, secondo le modalità descritte nel D.M. 7 aprile 1999;
  • nati da madre Hbs Ag positiva: 1° dose alla nascita (entro 12-24 ore di vita, con contemporanea somministrazione, in altra sede corporea, di immunoglobuline specifiche antiepatite B);
    2° dose a distanza di 4 settimane dalla prima;
    3° dose subito dopo il compimento del secondo mese di vita, in concomitanza con la somministrazione delle prime dosi degli altri vaccini obbligatori e raccomandati;
    4° dose all’undicesimo mese di vita, in concomitanza con la somministrazione delle suddette vaccinazioni.
    Dosaggio pediatrico.
    Una volta completato il ciclo primario di vaccinazione, non sono necessarie dosi di richiamo.
  • Soggetti di età inferiore a 16 anni appartenenti ai gruppi a rischio e adolescenti della coorte dell’obbligo:
    Si esegue lo schema di somministrazione: 0, 1 e 6 mesi.
    Dosaggio per adulti.
    Una volta completato il ciclo primario di vaccinazione, non sono necessarie dosi di richiamo.
  • Personale sanitario:
    0, 1 e 6 mesi.
    E’ indicata la valutazione della risposta anticorpale a distanza di almeno un mese dal completamento del ciclo primario della vaccinazione contro l’epatite B.
    E’ parimenti indicato il controllo anticorpale al momento dell’inizio dell’attività di operatore sanitario per coloro che avessero ricevuto precedentemente un ciclo primario di vaccinazione
    Nei soggetti che hanno completato il ciclo primario di vaccinazione contro l’epatite virale B e che presentino positività per anti-HBs al controllo anticorpale, non è necessaria alcuna dose di richiamo né ulteriori controlli dello stato immunitario.
    Nei soggetti che hanno completato il ciclo primario di vaccinazione contro l’epatite virale B e che vengono riscontrati negativi al controllo anticorpale, va somministrata una quarta dose di vaccino contro l’epatite virale B, con ulteriori valutazione anticorpale a distanza di almeno un mese da questa.
    Nei soggetti non vaccinati, qualora si dovesse fare ricorso a profilassi post-esposizione, oltre alla somminisatrzione delle immunoglobuline, è indicata l’esecuzione di un ciclo completo di vaccinazione contro l’epatite virale B secondo le modalità descritte al punto 6, paragrafo 1 (vedere trattamento post-esposizione),  e la determinazione dell’anti-HBs a distanza di almeno un mese dal completamento del ciclo primario (3° dose).
    Nei soggetti vaccinati e riscontrati anti-HBs-negativi (non responders), la profilassi post-esposizione va effettuata mediante somministarzione di immunoglobuline specifiche.
  • Soggetti emodializzati e/o immunocompromessi: Si esegue lo schema di somministrazione 0, 1, 6 mesi. utilizzando una dose doppia rispetto a quella usata per l’adulto immunocompetente, ovvero preparazione vaccinali apposite. Il contenuto in alluminio non deve comunque superare 1,25 mg/dose.
    Al fine di ottenere una risposta sierologica adeguata, ulteriori dosi di rinforzo potranno essere decise caso per caso in base ai risultati del monitoraggio sierologico dell’anti-Hbs.
  • Trattamento post-esposizione: Per i soggetti non vaccinati si esegue lo schema accelerato di immunizzazione contro l’epatite virale B con somministrazione delle dosi di vaccino ai tempi: 0, 1, 2 mesi e successiva somministrazione di una dose di rinforzo a distanza di 6-12 mesi dalla terza.
    Contemporaneamente alla somministrazione della prima dose di vaccino è opportuna la somministrazione di immunoglobuline specifiche del vaccino contro l’epatite B.
    Le immunoglobuline specifiche vanno somministrate entro il 7° giorno ed il ciclo di vaccinazione per il trattamento post-esposizione va iniziato entro il 14° giorno dal contatto potenzialmente infettante.
    Per i soggetti pur vaccinati in precedenza, di cui non si conosca la risposta anticorpale al ciclo di immunizzazione primaria, è indicata la somministrazione di immunoglobuline specifiche insieme ad una dose di vaccino e l’esecuzione di un test per la ricerca degli anticorpi anti-HBs a distanza di almeno un mese.
  • Vie di somministrazione e modalità di conservazione: Il vaccino contro l’epatite virale B va somministrato per via intramuscolare, nella faccia antero-laterale della coscia nei neonati e nei lattanti, e nella regione deltoidea nei  ragazzi e negli adulti.
    Tutti i vaccini contro l’epatite virale B vanno conservati a temperature comprese tra 2° e 8°C, evitando accuratamente il congelamento che ne provoca il deterioramento irreversibile.

Nota al D.M. 20 novembre 2000

Nota al punto 2
Le categorie a rischio cui a vaccinazione contro l’epatite virale B è raccomandata ed offerta gratuitamente dal SSN sono elencate nel D:M: 4 ottobre 1991, pubblicato sulla G.U. Serie generale n. 251 del 25 ottobre 1991 e nel D.M 22 giugno 1992, pubblicato sulla G.U. Serie generale n. 158 del 7 luglio 1992.

Ministreo della Sanità
Decreto 20 novembre 2000

Montmartre - Paris.

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VACCINAZIONE CONTRO L\’EPATITE A.

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