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MEDICO CHIRURGO: UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI BOLOGNA, MEDICINA GENERALE: REGIONE EMILIA-ROMAGNA, MEDICINA MANUALE-OSTEOPTIA: DIPLOME INTER-UNIVERSITAIRE DE MEDICINE MANUELLE-OSTEOPATHIE: FACULTE DE MEDECINA PARIS XIII - BOBIGNY. MESOTERAPIA ANTALGICA. MEDICO DI MEDICINA GENERALE: Cento-Fe, frazione Casumaro e Reno Centese.

IN GIRO PER LA BAVIERA.


VENERDI 01/06/2012.
Partenza da Cento-Fe  alle ore 15.00, direzione Füssen (Baviera), verso le ore 20.00 eravamo già in albergo.
dopo 5 ore di viaggio, ci troviamo in un’altra dimensione, lontani sia del terremoto che  dalla tensione continua che accompagna questi momenti di incertezza.
Il passaggio attraverso l’Austria è spettacolare (abbiamo già fatto il percorso a settembre 2011, solo fino a Garmisch), la strada è in mezzo ai fitti boschi, paesaggi spettacolari, sicuramente sono posti indicati per chi cerca un pò di pace, tranquillità e relax. Infatti, noi andavamo alla ricerca proprio di questi elementi.
Tirava un forte vento e una tenue pioggia.

Füssen è una ridente cittadina, piacevole e graziosa; il suo centro storico è zona pedonale, ed è un concentrato di Hotel, ristoranti e gelaterie (ottimo il gelato). Le sue case sono quasi tutte colorate, ciò rende tutto l’insieme interessante.
Diciamo la verità, quello che dà maggiore interesse al posto è la sua vicinanza ai castelli di re Ludwig, infatti Dista solo 5 km, da Schwangau dove si trovano i famosi castelli (Honhenschwangau e Neuschwanstein). A noi è sembrato molto meglio alloggiare a Füssen, intanto la distanza è quasi nulla, soprattutto è molto più tranquilla, ci sono i turisti che affollano le sue stradine, ma non come a Schwangau (ancora più piccola, piena di parcheggi e Hotel).

Il sito in lingua italiana: www.tuttobaviera.it è utile per prendere  degli spunti ed idee.

SABATO 02 GIUGNO 2012
Sveglia la mattina presto per essere pronti per la colazione alle ore 7.30, poi partenza per Schwangau per vedere Schloss Honhenschwangau e Neuschwanstein, arrivare la mattina presto si è rivelato una mossa vincente, c’erano pochissimo turisti.
I biglietti portano sia l’orario di entrata, sia il numero del tour (si entra in gruppo). Noi avevamo l’entrata a Hohenschwangau alle ore 8.45 e a Neuschwanstein alle ore 10.50, il tempo fra una visita e l’altra è sufficiente.
Al primo castello ci vogliono una decina di minuti per arriverci, per il secondo abbiamo deciso di salire con la calesse (6 euro  per salire e 3 euro per scendere). Vi conviene salire con la calesse e scendere a piedi; per salire a piedi ci vogliono da 20 a 30 minuti, dipende della vostra agilità.

Entrambi i castelli sono belli, soprattutto la loro posizione in mezzo alle montagne, sembrano incastonati nella natura. Osservando la loro perfezione e la cura degli interni, inevitabilmente mi veniva da pensare a Ludwig II, alla sua personalità tormentata, ossessionato da Wagner e dei re Luigi XIV e XV o probabilmente era alla ricerca della felicità attraverso la costruzione di questi castelli da favola.

Il castello giallo di Hohenschwangau: da non perdere
Non è propriamente uno dei castelli costruiti di Ludwig, ma qui ha trascorso buona parte della sua giovinezza  e sempre qui ospitò Wagner (che mai si trattenne nei castelli di Neuschwanstein e Herrenchiemsee).
E’ meno alto rispetto a Neuschwanstein, è su una collina boscosa, distante pochi minuti dal parcheggio sottostante.

Il castello di Neuschwastein (1845-1886): da non perdere
Walt Disney, prese Neuschwastein come modello per il castello del suo film la bella addormentata nel bosco, dimora che è anche presente in tutti i parchi Disney. Quindi, espressione del mondo delle fiabe e della magia. vale proprio la pena arrivare fino qui, ad ammirare questo castello bianco con tutta la sua maestosità ed arroganza.

Bibliografia di Ludwig II re di Baviera.
Ludwig II Re di Baviera.

Anzichè andare a vedere Herrenchimesee (uno dei castelli di Ludwig), abbiamo deciso di continuare verso la strada romantica.

DOMENICA 03 E LUNEDI 04 GIUGNO 2012
Abbiamo deciso di proseguire per la strada romantica (Romantische Straße), Parte da Füssen fino a würzburg, il percorso è lungo 366 km. La stagione è brutta, comunque ci siamo divertiti lo stesso.
La strada romantica è il regno dei giapponesi, non a caso le indicazione lungo il tragitto è indicato anche nella lingua nipponica.
La prima tappa è WIESKIRCHE ******** a 5 km da Steingaden (da non perdere).
E’ un santuario (1730) lontano dalle abitazione, si trova in aperta campagna, circondato dal verde; la chiesa è stata dichiarata dall’Unesco patrimonio dell’umanità.
Sembra che fosse caduta dal cielo, questo è stato il primo pensiero che mi è venuto in mente: è anche piacevole il suo colore bianco in mezzo ai prati verdi.
WIESKIRCHE

Seconda tappa: LANDSBERG AM LECH.
Il suo fascino è la sua posizione sul fiume Lech, dove forma una specie di cascata, scendendo su 3 giganteschi gradini, merita una sosta. Continua a piovere e il vento tira forte.

AUGSBURG (AUGUSTA)
Un giro veloce in città: pioggia.

Donauwörth: carina, se volete fare una pausa caffè seduti tranquilli.

HARBURG
La cittadina medievale si adagia placidamente lungo il fiume Wörnitz e il monte Burgberg, ci siamo fermati per ammirare il possente Burg la fortezza che domina Harburg dalla collina (merita una sosta).

ROTHENBURG OB DER TAUBER**********
E’ la tappa più interessante, si respira un’aria d’altri tempi, carozze per turisti, cittadina medievale.
ROTHENBURG E LA ROMATISCHE STRASSE.

Ci sono 7 gradi e continua a tirare un forte vento. La mattina mi sono svegliato presto per poter vedere la città vuota, una cosa che mi piace e mi rilassa. Invece daperttutto giapponesi, con le loro macchine fotografiche a scattare foto.

Siamo rimasti  2 notti a Rothenburg.

Lunedi 04 giugno: colazione presto, è partenza per Würzburg.

WÜRZBURG************
La sua fama è dovuta alla monumentale Residenz (palazzo barocco), sulla cupola c’è l’affresco considerato il capolavoro del Tiepolo. La Residenz è dichiarata dall’Unesco patrimonio dell’umanità (1982).
Insieme ad Arles, Nizza e Strasburgo sono le città che preferisco di più.
E’ una bellissima città che si trova sul fiume Meno, in una valle ricoperta di vigneti; è piacevole fare una sosta sul Mainbrucke a sorseggiare un buon bicchiere di vino.
WURZBURG.

Il cielo è nuvoloso, minacciava un temporale, nessuno dei due ha voglia di tornare in albergo, ci siamo seduti in un café trottoire a sorseggiare una bevanda  e soprattutto a pensare a cosa fare dopo.
Sfogliavo la guida per vedere cosa c’è nei dintorni, leggo di un outlet (una deviazione di circa 40 km, della strada romantica seguendo l’autostrada A3), vicino a Wertheim. Il villaggio comprende oltre 50 negozi.
Dopo circa 2 ore, per fortuna avevamo visto buona parte del villaggio, è scoppiato un temporale, che sembrava il fine modo.

NÖRDLINGEN ***

Sosta molto gradevole, è una cittadina pittoresca a circa 75 km da Rothennburg, è situata al centro della florida e circolare pianura del Ries, un enorme cratere formatosi milioni di anni fa dalla caduta di un meteorite

MARTEDI 05 E MERCOLEDI 06 GIUGNO

CREGLINGEN AN DER TAUBER**************
La strada da Rothenburg fino a Creglingen è rilassante (sempre la Romantische straβe), l’abbiamo percorsa presto la mattina, incredibilmente verde, i paesaggi cambiano continuamente, il desiderio che il tragitto si prolungasse fino all’infinito, purtroppo non è così.
In tutto abbiamo percorso quasi 20 kn. Creglingen è una cittadina di 5000 anime,  un posto sperduto in mezzo al verde assoluto.
Il Comune possiede un vasto territorio di 117 km2 per una popolazione di solo 5000 abitanti. Il 30% del territorio è costituito da boschi.
La mattina tirava forte il vento e come ovvio faceva molto fredda, in tutta la valle echeggiava il belare delle pecore. Entrambi eravamo molto rilassanti in mezzo a questa bella scenografia.
La località divenne famosa grazie alla scultura in legno********** di Tilman Riemenschneider che si può ammirare nella HERRGOTTSKIRCHE ( chiesa di Cristo Signore) che dista circa  2 km da Creglingen, nella valle Herrgottstal.
Una deviazione che vi darà relax e gratificazione, soprattutto da non perdere l’altare di Maria (una meravigliosa scultura di legno).

MONACO DI BAVIERA************

A dicembre 2011 non ci siamo riusciti a visitare il Deutsches Museum, quindi all’attacco ora.
sembra che sia il più grande museo della scienza e della tecnica del mondo, 30 anni fa ha affascinato anche me, che di tecnica non ci capisco niente; ancora una volta mi sono divertito soprattutto nelle miniere, che sono costruiti in modo munizioso e precisi.
Il museo è enorme occupa una superficie di 47.000 m2. Situato su un isolotto del fiume Isar, venne inaugurato nel 1925.
Ci vuole una giornata interna per vederlo bene, vi consiglio di vedere le miniere (da non perdere), gli strumenti musicali, anche il reparto dedicato alla navigazione (è molto interessante, direi anche coinvolgnte,  la fedele creazione di una nave dedicata agli emigrati e la voce dei gabbiani, che vi accompagna lungo il percorso, sembra tutto vero), il primo sommergibile tedesco, un veliero del XIX secolo, il pendolo di Foucault, la ricostruzione della sala dove lavorava Galileo; poche cose non interessano in questo museo.
Non è lontano del centro, bisogna arrivare a porta dell’Isar (Isartor).

La mattina di mercoledi 06/06/12, siamo partiti verso Bendiktbeuern. Il 6 di giungo, in Germania è una festa cattolica molto importante (sinceramente, non ho capito che festa è?)

GIOVEDI 07 GIUGNO 2012

BENDIKTDEUERN***
Siamo tornati a rivedere questa abbazia (nota per i Carmina Burana che i monaci raccolsero in un codice). In mattinata, abbiamo assistito ad una solenne processione.
A Dicembre 2011, non c’era una anima viva, c’eravamo solo noi; a giungno il parcheggio era pieno, quindi gente daperttutto, in compenso questa volta siamo riusciti a vedere la chiesa, in stile barocco fine del 600 e decorata dagli Asam, all’interno racchiude la cappelle di S. Anastasia, gioello del rococò bavarese realizzata da Fischer.

L’ABBAZIA DI ETTAL***
E’ una abbazia benedettina, situata nel paese di Ettal, a pochi km del castello di Linderhof. Il monastero è stato risturatto in stile barocco da Joseph Schmuzer e ospita un collegio, un birrificio e una famosa destilleria di liquori e grappe.
Nel negozio annesso al complesso abbaziale si possono acquistare sia birra bionda che scura, riunite sotto il marchio Ettaler Klosterbiere, e diversi tipi di liquori prodotti seguendo l’orginale ricetta dei monaci.

IL CASTELLO DI LINDERHOF***************
Il castello è stupendo, quello che mi ha piaciuto di più in assoluto. L’interno è rococco, si trova in un bel parco pieno di statute e colonne, con una larga scalinata che scende verso una fontana.
In questo luogo Ludwig II ha espresso al meglio la sua follia, e la fuga del mondo reale.
La strada per raggiungere il castello, altrettanto fiabesca.
Lungo la strada ci siamo fermati a mangiare una mega insalata, direi ottima, con una birra dell’abbazia di Ettal squisita; non a caso, abbiamo fatto una buona scorta di birre.

MITTENWALD*****
E’ a pochissimi km del confine austriaco. una bella giornata di sole, c’ha permesso di godere appieno questo paesino da cartolina.
Quasi tutte le sue case sono affrescate, una sosta in un bar all’aperto è molto gradevole e rilassante, dove si respira l’aria proprio di vacanza.
A malincuore abbiamo lasciato Mittenwald verso Innsbruck.

VENERDI 08/06

INNSBRUCK*******
Abbiamo voluto passare l’ultimo giorno a Innsbruck, una città che piace molto, sia a me che a Catalina.

Il giorno dopo: ritorno a casa.

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OBESITA’ GRAVE E PROTEINURIA: CASO CLINICO.


Storia clinica

Nel dicembre 2008 giungeva alla nostra attenzione la signora C. F. di anni 62, obesa e diabetica di tipo 2, inviata da un altro centro per il riscontro di proteinuria manifesta pari a 2.3 g/24 ore.
Il diabete era stato diagnosticato 14 anni prima e trattato sempre con antidiabetici orali a dosaggi crescenti per il continuo riscontro di valori di A1c >8%.
Nel 2006 era stata sottoposta ad angioplastica con posizionamento di uno stent nella discendente anteriore dopo comparsa di angina insatbile. La terapia in atto era la seguente: Metformina 850 mg (1 cp x 3 v/die), glimepiride 2 mg (1 cp x 3), insulina glargine 46 U dopo cena.
La sig.ra, ipertesa e dislipidemica da anni, era in trattamento, dopo la procedura interventistica coronarica con amlodipina 5 mg (1 cp/die), amiloride/idroclorotiazide 5/50 (1 cp/die), rampiril 5 mg (1 cp/die), metoprololo 100 g, aspirina 100 mg, atorvastatina 40 mg.
Era presente una retinopatia background con microaneurismi, essudati duri senza segni di ischemia significativa alla fluorangiografia (FAG).
La sig.ra da alcuni mesi lamentava lieve dispnea e lievi edemi declivi.

Esame clinico

Obesità centrale (peso: 97 kg, altezza 162 cm, BMI 37.02 kg/m2). Pressione 167/92 mmHg, polso 78 bpm, regolare.
Non stasi polmonare. Era presente un soffio alla carotide sx. All’auscultazione dell’aia cardiaca si percepiva soffio sistolico 2/6. L’addome era globoso per adiposità con notevole “gremibiule” di adipe. Ben palpabile il margine inferiore del fegato che era di consistenza aumentata. Non soffi addominali. Erano presenti discreti edemi periferici. I riflessi erano assenti agli arti inferiori (AAII).

Esami di laboratorio  e strumentali

Alla luce della storia clinica, dello scompenso iperglicemico e dell’esame obiettivo la paziente fu ricoverata il giorno seguente in day hospital. Di seguito, i risultati degli esami ematochimici e strumentali eseguiti:

  • Profilo glicemico: glicemia a digiuno 270 mg/dl, du eore dopo colazione 345 mg/dl, prima di pranzo 287, due ore dopo pranzo 312 mg/dl.
  • A1c 11.4%, creatinina 1.3 mg/dl, azotemia 7.2 mg/dl, emocromo: HCT 34%, Hb 12.1 g/dl, albuminuria 1300 mg/24 ore, proteinuria 2.4 g/24h, esame urine: glicosuria intensa senza chetonuria, ematuria assente; ALT 58 U/L, GGT 90 U/L e funzionalità tiroidea nella norma; C-peptide basale 4.1 ng/ml,
  • Fundus oculi: retinopatia diabetica con evidenza di microaneurismi, microemorragie diffusi, essudati duri paramaculari, si consigliava FAG;
  • ECG: ritmo sinusale, 81 bpm, emiblocco anteriore sx;
  • ecodoppler dei TSA: angiosclerosi diffusa con aumento netto dello spessore intimale e stenosi da placca calcifica del 50% alla CI dx.
  • Ecoaddome son studio doppler dei vasi renali: nonostante la grave obesità, i reni apparivano di normali dimensioni senza alterazioni delle vie escretrici; lo studio doppler non mostrava segni di possibile stenosi delle arterie renali.
Diagnosi e diagnosi differenziale
Anche se non erano disponibili dati sull’albuminuria o proteinuria precedenti, la storia clinica della signora caratterizzata da una lunga durata del diabete, già complicato da retinopatia background avanzata e da una cardiopatia ischemica, indicava con ogni probabilità la nefropatia diabetica come responsabile della proteinuria. Secondo le attuali indicazioni la sig.ra va classificata nello stadio III dell’insufficienza renale cronica per il riscontro di un GFR calcolato pari a 44.1 ml/min/1.73 m2. Escludeva la presenza di altre cause di nefropatia il sedimento renale (che non evidenziava ematuria), l’ecodoppler dei vasi (che escludeva la presenza sia di stenosi delle arterie renali sia sia di una nefropatia ostruttiva) e l’assenza di altri segni e sintomi di malattia sistemica. Alla luce inoltre della proteinuria non particolarmente elevata, il collega nefrologo non consigliò l’esecuzione di una biopsia renale a scopo diagnostico.
Saint Paul de Vence.

Trattamento ed evoluzione clinica

Alla luce dei dati clinici che evidenziano scompenso iperglicemico cronico si decideva di passare a terapia insulinica intensiva. Venivano sospese sia metformina, per la presenza di insufficienza renale (IR), sia glibenclamide per manifesta inefficacia e perchè sconsigliata nei pazienti con cardiopatia ischemica.
Veniva proposta la seguente terapia: insulina rapida 10U a colazione, 12 U a pranzo e cena e venivano riconfermate le 46 U di insulina glargine. La signora fu inoltre istruita ad aumentare le dosi di lenta e rapida in modo tale da raggiungere delle glicemie preprandiali inferiori a 130 mg/dl e 180 mg/dl dopo i pasti.
Vista l’importante obesità, si affidava la signora alla dietista con l’indicazione a una dieta  equilibrata di 1200 calorie. Era inoltre consigliata, vista la stabilità del quadro cardiologico senza segni di ischemia residua alla scintigrafia miocardica, adeguata attività fisica aerobica giornaliera (almeno 40 minuti di cammino).
In accordo col collega nefrologo si consigliava la seguente terapia nel tentativo di ottenere un miglior controllo pressorio e di ridurre la proteinuria: ramipril 10 mg 1 cp, losartan 50 mg 1 cp, furosemide 25 mg 1 cp, metoprololo 100 mg 1 cp, e si sostituiva il calcioantagonista che poteva contribuire ai modesti edemi declivi, con clonidina TTS 2 a lento rilascio, 1 certto/sett. Erano confermate la terapia antiaggregante e la statina.

Dopo 3 mesi la signora si presentò per un controllo con i seguenti esami:
A1c 11.6%, creatinina 1.3, proteinuria 2.8 g/24h, albuminuria 1650 mg/24h.
CT 168, HDL 43 mg/dl, TRG 410.
Il peso era aumentato a 100 kg e la pressione era ancora mal controllata. La paziente seguendo le istruzioni date aveva aumentato il dosaggio dell’insulina nel tentativo di migliorare i profili glicemici: insulina rapida (IR) 24 U ai pasti e 70 U di glargine alla sera. La signora riferiva però l’impossibilità a seguire la dieta consigliata: intervistata dalla dietista, assumeva circa 1800-2000 calorie al giorno.

Alla luce della grave insulino-resistenza in presenza di obesità importante complicata da cardiopatia ischemica, nefropatia, proteinuria non responsiva al trattamento con inibizione massimale del sistema renina-angiotensina, fu proposto un intervento di by-pass gastrico.
La signora dopo valutazione psicologica e chirurgica, fu sottoposta all’intervento di chirurgia bariatrica il 10 aprile 2009. Subito dopo l’intervento, per il riscontro di glicemie sempre inferiore a  180 venne sospesa la terapia insulinica. Nel corso del ricovero, visto il continuo riscontro di valori pressori inferiori a 130/80 mmHg, venne sospesa tutta la terapia antipertnesiva, tranne il ramipril 10 mg/die.

I dati del follow-up post chirurgico e al controllo del giugno 2009, a due mesi dell’intervento la paziente aveva perso 17 kg, l’emoglogina glicata era ottimale senza alcuna terapia, la PA era nei limiti consigliati con solo ramipril. La funzione renale era migliorata: il GFR calcolato era pari a 53,3 ml/min/1.73 m2 e la proteinuria era ridotta al di sotto del grammo/24 ore. Nella norma i trigliceridi.

La signora ha proseguito il follow-up che ha confermato i  risultati positivi dell’intervento di by-pass gastrico: il peso è ulteriormente diminuito e si è stabilizzato sui 72 kg. il controllo pressorio è rimasto ottimale solo con ramipril 10 mg. L’A1c è lievemente aumentata a partire dal settembre 2009, con glicemia a digiuno sui 140 mg/dl e postprandiali sui 180-200 mg/dl. Per tale motivo, a partire da dicembre 2009, al paziente iniziò una terapia con vildaglitpin 100 mg 1 cp, associata a metformina 500 mg 1cp x 2. Da allora l’A1c è rimasta stabile e inferiore al 7%.
Anche la funzione renale è rimasta stabile e la proteinuria si è progressivamente ridotta: all’ultimo controllo del dicembre 2011 la signora presentava solo una microalbuminuria.

ALSACE.

DISCUSSIONE

Questo caso dimostra che nel diabete di tipo 2 con obesità morbigena l’intervento di by-pass gastrico è in grado non solo di ridurre la proteinuria modificando la storia clinica della malattia renale cronica.
La relazione tra obesità e proteinuria è nota da tempo e la più frequente causa di proteinuria nei pazienti obesi è la glomerulosclerosi focale. I pazienti obesi sono più frequentemente dislipidimici, ipertesi, diabetici e con complicanze vascolari, tutte condizioni che aumentano il rischio di malattia renale cronica. Anche se non sono chiari i meccanismi che aumentano il rischio di nefropatia proteinurica nel paziente obeso, molti meccanismi sono probabilmente in gioco: tra questi un aumento della pressione intra-addominale, l’ipertensione resistente al trattamento farmacologico, la grave insulino-resistenza con dislipidemia aterogena, l’iperfiltrazione glomerulare, la disfunzione endoteliale e nel caso sia presente il diabete, la persistenza di uno scadente controllo glicemico. Nonostante ciò, ci sono numerosi studi che hanno analizzato la relazione tra perdita di peso e proteinuria. Anche se molti degli studi analizzati sono basati su casistiche modeste, spesso con casi eterogeni e con un modesto foloow-up, appare chiaro che la riduzione del peso coproreo in pazienti obesi porta ad una significativa riduzione del peso corporeo della proteinuria e talora a un miglioramento della funzionalità renale. E’ stato osservato che una dieta fortemente ipocalorica in grado di ridurre di almeno del 10% il peso corporeo in 6 mesi produce una riduzione di almeno il 50% della proteinuria in soggetti diabetici con BMI >30 kg/m2. Il dato interessante è che la riduzione della proteinuria si verifica precocemente (dopo un mese) dopo l’inizio della dieta ipocalorica, prima perciò che si possa registrare una significativa riduzione del peso. Questo dato suggerisce che meccanismi metabolici sono importanti nel determinare una modifica della proteinuria.
Ovviamente la chirurgia bariatrica è l’intervento più efficace e duraturo. Anche se non ci sono studi designati ad hoc per valutare l’effetto della chirurgia bariatrica sulla proteinuria e sulla funzione renale, alcuni dati osservazionali confermano come il calo del peso ottenuto si associ con una netta riduzione della proteinuria o dell’albuminuria. Brochner-Mortensen et al. hanno dimostrato che l’iperfiltrazione spesso presente nei pazienti con obesità morbigena viene ridotta dall’intervento di by-pass gastrico. Il calo di peso inoltre induce un migliore controllo pressorio, un miglioramento del profilo lipidico, un aumento della sensibilità all’insulina, un migliore controllo glicemico, una riduzione della leptina, una ridotta attivazione del sistema renina-angiotensina e una riduzione dello stress ossidativo. 

E’ degno di nota che nei pochi studi clinici condotti, la riduzione della proteinuria risulta essere indipendente dalle variazioni della pressione e dei lipidi.
La perdita di peso induce importanti modifiche nella produzione di citochine da parte del tessuto adiposo. E’ stato dimostrato che la riduzione della leptina e del TGF-β indotta dal calo ponderale gioca sicuramente un effetto protettivo a livello renale. Purtroppo ci sono ancora pochi studi condotti su adeguato numero di pazienti e per un periodo di tempo sufficientemente lungo da permettere di verificare il reale ruolo del calo ponderale sulla riduzione della velocità di progressione delle malattie renali proteinuriche. Nonostante ciò le evidenze accumulate suggeriscono un ruolo importante del calo ponderale  nel migliorare la funzione renale nel paziente nefropatico.

In conclusione, il caso clinico illustrato supporta le evidenze già disponibili che il calo ponderale si associa a una rilevante riduzione della proteinuria nei pazienti diabetici di tipo 2 con obesità importante. Il fatto che la riduzione della proteinuria si manifesti dopo l’intervento di by-pass gastrico, suggerisce la possibilità che rapide modifiche nella produzione di citochine da parte del tessuto adiposo giochino un ruolo centrale nel miglioramento della funzione renale.

Giornale Italiano di Diabetologia e Metabolismo (GIDM)
Marzo 2012, Volume 32, Numero 1.

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Archiviato in DIABETE MELLITO.

Importanti informazioni su Protelos/Osseor (ranelato di stronzio). AIFA, marzo 2012.


L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato un avviso per informare che l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha confermato il positivo rapporto beneficio-rischio di Protelos/Osseor (ranelato di stronzio), ma raccomanda nuove controindicazioni e revisione delle avvertenze.

Questi farmaci non sono più raccomandati per l’uso in pazienti immobilizzati o in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV). Inoltre, è stato effettuato un aggiornamento sulle avvertenze di reazioni cutanee gravi.

Il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA ha completato una revisione di Protelos e Osseor (ranelato di stronzio). Il Comitato ha concluso che questi medicinali rimangono un importante trattamento per le donne con osteoporosi, ma che, al fine di gestire meglio i rischi associati, sono necessarie delle modifiche agli avvisi per i prescrittori.
Protelos e Ossor sono indicati per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in psot-menopausa per ridurre il rischio di fratture dell’anca e della colonna vertebrale.
La revisione del Protelos e Osseor è stata avviata a seguito della pubblicazione di uno studio in Francia che, dal gennaio 2006 al marzo 2009, aveva identificato 199 gravi reazioni avverse riportate con questi medicinali. Circa la metà di queste era rappresentata da eventi di tromboembolismo venoso (TEV) e circa un quarto era relativo a reazioni cutanee.

Le reazioni di TEV e le reazioni cutanee gravi sono rischi noti di questi medicinali e sono stati tenuti sotto stretta sorveglianza da parte del CHMP. Il rischio di TEV è stato identificato negli negli studi clinici e il rischio di reazioni cutanee gravi, quali la DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms – rash farmacologico con eosinfilia e sintomi sistemici). SJS (sindrome di Stevens-Johnson) e TEN (toxic epidermal necrolysis – necrolisi epidermica tossica). Sono stati riportati dopo la commercializzazione. Le informazioni su tali rischi sono incluse nelle informazioni del prodotto come avvertenze o indicati come effetti indesiderati riportati.
Il CHMP ha riesaminato tutti i dati disponibili sulla sicurezza di Protelos e Osseor. I dati mostrano che il rischio di TEV è maggiore nei pazienti con una storia di TEV, così come nei pazienti che sono temporaneamente o permanentemente immobilizzati. E’ anche noto che il numero di casi di TEV in pazienti anziani è superiore con Protelos e Osseor rispetto al placebo.

I dati mostrano anche che il tasso di incidenza di reazioni cutanee gravi come la DRESS, la SJS e la TEN è basso e nessun possibile meccanismo d’azione è stato identificato finora. Poiché i migliori risultati nella gestione di queste condizioni provengono da una diagnosi precoce e dall’immediata sospensione di qualsiasi farmaco sospetto, è molto importante che i medici ed i pazienti siano avvisati circa il tempo di insorgenza dei segni e dei sintomi di queste condizioni.

AVVISI PER MEDICI E PAZIENTI

  • I medici non devono prescrivere Protelos e Osseor ai pazienti con TEV in corso o con storia di TEV, né ai pazienti che sono temporaneamente o permanenetemente immobilizzati.
  • I pazienti con TEV in corso o con storia di TEV e coloro che sono temporaneamente o permanentemente immobilizzati, sono avvisati di discutere del trattamento con il loro medico al loro prossimo appuntamento programmato.
  • Quando si trattano pazineti sopra gli 80 anni di età e a rischio di TEV, i medici devono rivalutare l’opporutunità di continuare il trattamento con Protelos e Ossoer.
  • I medici prescrittori devono rendere i pazienti consapevoli del tempo di insorgenza e dei probabili segni e sintomi di reazioni cutanee gravi quali la DRESS, la SJS o la TEN. Il più alto rischio di insorgenza di SJS o TEN è entro le prime settimane di trattamento e generalmente di circa 3-6 settimane per la DRESS. I sintomi o segni di DSJS o TEN includono rash cutaneo progressivo, spesso con bolle o lesioni mucose; sintomi di DRESS includono rash, febbre, eosinfilia e coinvolgimento sistemico (es. adenopatia, epatite, nefropatia interstiziale, malattia polmonare interstiziale).
  • I pazienti devono interrompere il trattamento immediatamente quando si verificano i sintomi di gravi reazioni allergiche, incluso il rash cutaneo. In questi pazienti, il trattamento non deve essere ripreso in nessun caso.

Farmacovigilanza

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Archiviato in BIFOSFONATII.

Importanza della valutazione precoce delle pazienti che devono assumere un inibitore dell’aromatasi.


Paziente di 53 anni, altezza 165 cm, peso 58 kg, BMI 21.3, razza bianca, casalinga.

Anamnesi patologica remota
Non familiarità per fratture da fragilità. Nessuna frattura nella storia clinica, scarso intake di calcio e vitamina D nell’alimentazione. Operata di safenectomia AI sx nel 2003. Menopausa indotta a 52 aa per il tumore al seno.

Anamnesi patologica prossima
La paziente si è presentata nella nostra struttura nel marzo del 2010, in quanto presentava dolore e limitazione della spalla dx dovuti al tempo chirurgico.

EAME OBIETTIVO

Sintomi e segni
Spalla libera, ma dolente ai gradi estremi; dolore diurno ai movimenti attivi, in particolare di elevazione e anteposizione che superano i 120° e di rotazione interna ed esterna ch esuperano i 70°. Dolore notturno spontaneo. AV 8, presenti disturbi del sonno.

Assume Anastrozolo 1 cp/die

Esami di laboratorio routinari

  • Creatininemia

Esami specifici per il metabolsimo fosfocalcico

  • Calcemia: nella norma
  • Fosforemia: nella norma
  • ALP: elevata (98 v.n 32-92)
  • Calciuria 24 ore: ipocalciuria 93.8 (v.n 100-300)
  • Fosafturia 24 ore: nella norma
  • TSH: nella norma
  • Vitamina D: carente (<4)

Esami strumentali eseguiti

  • MOC a ultrasuoni: T-score 1.26
  • Morfometria vertebrale

Il collega di base non aveva assolutamente valutato la necessità per la paziente, della valutazione del metabolsimo fosfo-calcico, in relazione all’effetto osteopenizzante degli inibitori dell’aromatasi.

Terapia prescritta

  • Risedronato 75 mg: 2 gg mese; supplementazione di calcio e vitamina D, bolo di 600.000 UI di vitamina D per curare l’ipovitaminosi D.

Decorso clinico
Al controllo bio-umorale, normalizzata la vitamina D la calciuria e la fosfatasi alcalina.

Discussione

Il K della mammella è il tumore maligno più comune nella donna e nel 75% dei casi è ormono-dipendente per i recettori degli estrogeni. La terapia del cancro della mammella prevede il tempo chirurgico, la chemioe radioterapia, la terapia adiuvante ormonale.
Il farmaco di riferimento è stato per molti anni, il Tamoxifene, SERM con attività protettiva nei confronti dell’osso. In seguito, alcuni studi dimostrarono la superiorità dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Questo farmaco è un potente ipogonadico ed agisce bloccando la sintesi degli estrogeni dove è espressa l’aromatasi, cioè a livello centrale, periferico e intratumorale.
Negli anni successivi, gli inibitori dell’aromatasi hanno trovato impiego come terapia ormonale coadiuvante, come farmaci di prima linea e in terapia sequenziale dopo il tamoxifene.
Gli inibitori dell’aromatasi, accanto ai vantaggi su citati, hanno mostrato una serie di effetti collaterali e, fra questi, i più importanti sono a carico dello scheletro. Infatti, provocano aumento del turnover osseo, riduzione della BMD e alterazioni microstrutturali, con conseguente fragilità e aumentato rischio di frattura. Questo impatto sul tessuto osseo, tanto precoce quanto negativo, ha provocato grande attenzione alla valutazione alla terapia e alla prevenzione di questo processo. Un approccio completo e dettagliato è quello proposto da un gruppo di esperti britannici. Queste linee guida, molto rigorose, invitano, in una situazione quale quella della pz. in oggetto, il trattamento con i bifosfonati, in particolare gli amino-bifosfonati. Infatti, la pz. ha vauto una menopausa indotta per sopprimere la funzione ovarica e presenta un valore alla BMD, ad un esame eseguito entro 3 mesi dall’inizio del trattamento con l’astronozolo, di T-score di -1.26. Le indicazioni sono per un bifosfonato per via infusiva (zolendronato) o per via orale (residronato). Questo caso clinico vuole richiamare l’attenzione nei confronti di queste pz. da sottolineare anche la normalizzazione della vitamina D.

Dott. Alfonso reda.
www.osteoporosi-casi-clinici.it/casi-clinici/

Fontanellato - Parma.

Inibitori dell’aromatasi

  • Anastrozolo: Arimidex
  • Letrozolo: Femara
  • Exemestano: Aromasin.

Gli estrogeni hanno un ruolo riconosciuto nella genesi del carcinoma mammario.
Da più di cento anni fa risale, la prima osservazione che la ovariectomia bilaterale (e dunque la deprivazione estrogenica) è in grado di determinare la regressione di carcinomi mammari in fase avanazta in donne in prememnopausa.

L’aromatasi è un enzima che catalizza la sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni (in particolare di estrone da androstenedione e di estradiolo da testosterone:
L’aromatasi è presente nei follicoli ovarici e in modo meno rilevante, nel garsso sottocutaneo, nel fegato e nel muscolo. La produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa è da ascrivere quasi completamente all’azione delle aromatasi periferiche (cioè non ovariche). Un ruolo determinante è svolto in questo senso dalle aromatasi del grasso sottocutaneo: esiste infatti una relazione diretta tra body-mass index e livelli di estrogeni in donne in post-menopausa. la maggiore parte dei K mammari esprimono un’attività aromatasica intratumorale. tale attività condiziona fortemente i livelli intratumorali di estrogeni (giustificando una concentrazioni di estradiolo, all’interno del tessuto tumorasle, superiore taolora di 10 volte ai vaolri plasmatici).
Dal momento che le cellule tumorali necessitano di estrogeni per la propria proliferazione, uno degli approcci terapeutici più diffusi è quello di privarle di tale sostegno. Per questo, nelle donne in menopausa, tale risultato può essere raggiunto attraverso farmaci inibitori dell’aromatasi.

www.senology.it/review/inibitoriaromatasi.php

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IPOKALIEMIA O IPOPOTASSIEMIA.


IPOPOTASSIEMIA O IPOKALIEMIA

Cause

  • perdite gastrointestinali (es. vomito, diarrea, sondino nasogastrico)
  • perdite renali (terapia diuretica)
  • inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)
  • iperaldosteronismo, iperidratazione.
  • somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule.
I segni di ipopotassiemia raramente insorgono per valori superiori a 2.5 mEq/l. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico.
Una ipomagnesemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia e quindi va corretta contemporaneamente.
Terapia orale
  • Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle, frutta secca, spinaci, patata, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molti ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di potassio.
  • KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale, che possono essere diluite in succhi di frutta e somministrate immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.
  • Nelle forme lievi: aspartato di potassio POLASE bust, cpr dopo ii pasti. I preparati ritardo possono provocare raramente ulcere intestinali.
  • Diuretici risparmiatori di potassio, rendono di solito le somministrazioni di prodotti a base di potassio ed è il metodo più efficace.
  • ACE-inibitori.

Erbe e squilibri elettrolitici

La maggior parte dei principi attivi contenuti nelle erbe viene eliminato attraverso il rene e l’uso di rimedi a base di erbe è stato associato a diversi tipi di danno renale che vanno dall’insufficienza renale acuta (IRA) ai difetti tubulari, alla malattia renale cronica fino al carcinoma uroteliale. Anche l’equilibrio elettrolitico può essere alterato in seguito all’uso di piante con conseguenza a livello cardiocircolatorio e neurologico, in aprticolare in pazienti con precedenti fattori di rischio o ch eassumono farmaci o alimenti interagenti.

E’ ben nota per esempio, l’azione mineralcorticoide della radice di liquirizia (glycirrhiza glabra) legata alla inattivazione dell’enzima ch econverte il cortisolo in cortisone inattivo a livello dei tubuli renali. Il cortisolo così accumulato svolge una attività mineralcorticoide con ritenzione di sodio, rischio di ipertensione e perdita di potassio che, se grave può portare a rabdomiolisi e insufficienza renale acuta.
Sono descritti in letteratura numerosi casi di debolezza muscolare, ipertensione, miopatia in persone sia giovani sia anziane che facevano uso di grandi quantità di prodotti a base di liquirizia in svariati contesti, dalla cessazione del fumo alle problematiche dei disturbi dell’apettito, al semplice uso per piacere. Le segnalazioni più recenti suggersicono che l’età avanzata, l’ipertensione, la dose e il periodo di assunzione sono fattori di rischio per lo sviluppo dello pseudo-aldosteronismo da liquirizia.

I lassativi antrachinonici a base di erbe come l’aloe, la senna, la cascara e il rabarbaro possono causare invece ipopotassiemia se usati per lunghi periodi. L’abuso di lassativi non è solo un problema degli anziani con stitichezza cronica, ma è frequente nelle persone con disturbi dell’appetito (anoressia, bulimia) o in determinate categorie di sportivi (che devono rientrare in determinate categorie di peso). Sono descritti casi in cui la perdita di potassio ha determianto debolezza muscolare e stanchezza, fino ad arrivare a paralisi muscolare, rabdomiolisi con insufficienza renale e aritmie cardiache.

Il rabarbaro è anche ricco di acido ossalico e può contribuire alla formazione di calcoli.
Il succo di un rimedio tradizionale polinesiano a base di noni (Morinda citrifolia), così come il  tarassaco (Tarassacum officinale), ortica (Utrica dioica) ed erba medica (Medicago sativa) hanno un alto contenuto di potassio e possono determinare, se usati in quantità molto elevata, iperpotassiemia, particolarmente nei pazienti con IRC . Queste e molte altre piante sono usate tradizionalmente come adiuvanti nella diuresi, cosa che richiede una certa cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Anche alimenti di uso comune possono causare alterazioni elettrolitiche se consumati in quantità eccessive o da soggetti con condizioni predisponenti. Sono descritti numerosi casi di iperpotassiemia in pazienti con IR, diabetici o con altre patologie (schizofrenia, HIV) che assumevano grandi quantità di succhi di frutta.

Nella tabella seguente vengono ricordati i frutti e i succhi a elevato contenuto di potassio.

  • Banane
  • Succo di pomodoro
  • Pesca
  • Succo d’arancia
  • Succo di pompelmo
  • Succo di mela
  • Cocomero
  • Fagioli
  • Piselli
  • asparagi
  • Patate
  • albicocche
  • Cavolfiori
  • Spinaci
  • Arachidi.

Introduction

Une Hypokaliemie définie par une kaliemie < 3.5 mmol/l est une anomalie fréquemment retrouvée en pratique médicale courante.
Le plus souvent asymptomatique et découverte à l’occasion d’un bilan biologique, elle peut  lorsque elle est sévère  metter en jeu le pronostic vital en raison des troubles du rythme cardiaque et de la fonction respiratoire.

les causes sont nombreuses, mais je n’aborderai que les hypokaliemis rencontrées en médecine générale. Parfois la cause est évidente mais dans certains cas elle parait mystérieuse.

Rappel physiologique

Le contenu en K du corps humain est d’environ 3500 mmol.
98% du K est localisé dans le secteur intracellulaire, essentiellement dans les muscles (3000 mmol) et accessoirement dans le foie (300 mmol) et dans les hématies (325 mmol). La teneur en K des cellules est de 150 mmol/l.
2% seulement sont contenus dans le liquide extra cellulaire à une concentration beaucoup plus basse de 3,5 à 5 mmol/l.

Le rapport Ki/Ke est le déterminant majeur du potentiel de repos de la membrane cellulaire. On comprend donc aisément qu’une petite variation de la kaliémie entraine des modifications importantes de ce potentiel. C’est la raison pour laquelle il existe une régulation très fine qui maintient le Ke dans le marge étroite de 3.5 à 5 mmol/l.
Les mouvements du K entre les cellules et le SEC sont à l’état physiologique régulés par 2 hormones: insuline et catécholamines. En pathologie, il faut ajouter l’équilibre acido-basique.
L’équilibre des entrées et des sorties est assuré par le rein dans le tube collecteur cortical sous la dépendance de l’aldosterone.

APPROCHE DIAGNOSTIQUE

Chez les patients ayant une kaliémie <3 mmol/l, il faut dans un 1er temps apprécier le degré d’urgence qui passe par la réalisation d’un ECG. En l’absence d’anomalie, la démarche diagnostique peut alors commencer.
Je n’insisterai pas sur les situations aigues aboutissants à un transfert anormale de K extra cellulare vers le secteur intracellulaire. Elles sont essentiellement médicamenteuse et je ne citerai que 2 situation, la 1ère l’administration d’un bronchodilatateur en cas de crise d’asthme, la 2ème est l’administartion  d’une grande quantité d’insuline dans  l’acidose diabétique.

Le manque d’apport en K est exceptionnellement en cause car le rein, qui joue un role majeur dans la régulation du K a des capacités importantes de conservation du K et il faut une longue période de jeune come celle qu’on observe dans l’anorexie mentale, pour voir apparaitre une hypokaliémie.

Les 2 causes essentielles de hypokaliémies sont des pertes anormales de K d’origine rénale ou digetsive. parmi elles, la prise de diurétiques et la diarrhée et/ou les vomissements sont les premières causes à évoquer en médecine générale. Un interrogatoire bien conduit alors suffisant pour faire le diagnostic.

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MORBO DI PAGET.


La malattia di Paget (MdP) è una patologia ossea caratterizzata da alterazione focale del rimodellamento osseo. Anche se l’eziologia  rimane in buona parte sconosciuta, oggi sono disponibili terapie molto efficaci nel controllare l’anomalia del rimodellamento.
E’ la seconda più comune patologia del metabolsimo osseo dopo l’osteoporosi in alcuni Paesi come l’Europa, Il Nordamerica e l’Australia; mentre è rara in Asia e nei Paesi Arabi.
La MdP è sepsso asintomatica e viene scopreta durante un dosaggio occasionale della fosfatasi alcalina sierica o l’esecuzione di una radiografia.

EZIOPATOGENESI

La causa della malattia di Paget è tuttora sconosciuta. L’evento patologico iniziale è rappresentato da un eccessivo riassorbimento osseo, seguito da una rapida neoformazione, ciò determina una formazione di tessuto osseo di scarsa qualità, poroso e sclerotico, responsabile dell’ipertrofia, dell’osteosclerosi e della fragilità che caratterizzano i segmenti interessati.
L’anomalia cellulare primaria della MdP è identificabile a livello dell’osteoclasta: gli osteoclasti all’interno delle lesioni pagetiche appaiono di dimensioni aumentate, con un grande numero di nuclei e, come è ormai stato largamente evidenziato, contengono inclusi nucleari e citoplasmatici ascrivibili a nucleocapsidi di virus della famiglia dei Paramixovirus. Tuttavia la relazione tra la malattia e l’infezione virale resta da chiarire.
E’ stata altresì considerata come possibile la componente genetica nella patogenesi della malattia: Esiste infatti una predisposizione familiare per la malattia di Paget in quanto dal 12 al 40% dei pazienti riferirebbe di almeno un parente di primo gardo affetto dalla malattia; inoltre l’analisi genetica delle famiglie pagetiche induce ad ipotizzare un’ereditarietà di tipo auotsomico dominante. Recentemente sono stati pubblicati studi che ipotizzano il ruolo di un gene predisponente localizzato sul braccio lungo del cromosoma 18. Esiste inoltre una differenza etnica nella prevalenza della malattia, negli Stati Uniti, per esempio, l’incidenza è del 3.9% nella razza bianca e solo dello 0.9% in tutte le altre razze considerate complessivamente.

QUADRO CLINICO

La MdP è caratterizzata da una alterazione del processo di rimodellamento osseo che:

  • non è finalizzato al mantenimento della integrità strutturale dell’osso e quindi della sua efficienza biomeccanica.
  • è conseguenza di un ritmo esagerato e disordinato.

Questo processo, nel tempo dà luogo alla formazione di un tessuto osseo metabolicamente e strutturalmente anormale, non sempre in grado di sopportare i normali stress meccanici, particolarmente soggetto a deformazioni, fratture da sforzo, fratture patologiche, incongruità articolari.
La deformità dei segmenti scheletrici colpiti dalla malattia altera la distribuzione del carico meccanico con conseguente aumentato rischio di artrosi secondaria.
L’aumento di volume della ossa coinvolte dal Paget può esitare nella compressione di strutture nervose quando ad essere interessati sono il cranio o la colonna vertebrale. La più tipica di queste radicoliti occorre a carico del nervo acustico con sordità secondaria.
l’osso pagetico è molto più vascolarizzate dell’osso normale e ciò concorre alla comparsa del dolore locale.

Da un punto di vista biochimico, l’aumento del riassorbimento osseo comporta un incremento dell’escrezione urinaria dei marcatori biochimici espressione del catabolismo (idrossiprolina e cross-link del collagene), mentre l’aumentata attività osteobalstica si manifesta con un incremento dei livelli di fosfatasi alcalina. Risultano solitamente entro i range di norma i livelli sierici di calcio e di fosforo. E’ possibile il riscontro di elevati livelli di calcemia, nel caso in cui una prolungata immobilizzazione di un paziente con malattia estesa causi un disaccoppiamento tra neoformazione e riassorbimento, a favore di quest’ultimo, oppure nel caso di un coesistente iperparatiroidismo secondario associato a malattia di Paget del 15-20% (con calcemia normale): si ritiene che in questi casi l’aumento del PTH rifletta la necessità di incrementare la disponibilità di calcio nelle fasi di attiva formazione dell’osso pagetico.
Il livello degli indici metabolici di neofromazione e di riassorbimento riflette la severità della anomalia del turnover osseo ed è proporzionale all’estensione di tessuto osseo interessato dalla malattia. Spesso i pazienti con elevati livelli di fosfatasemia  alcalina ossea (oltre 10 volte i valori normali) presentano un coinvolgimento delle ossa craniche.
Le deformazioni ossee sono un aspetto tipico della malattia di Paget, originalmente definita “osteitis deformans”. Esse possono localizzarsi a livello del cranio (protuberanza delle bozza frontali), degli arti, del volto e della tibia(con la tipica deformazione a sciabola).
L’ingrossamento delle ossa craniche può causare sordità per costrizione dell’VIII nervo cranico, cefalea e sindromi basilari con disturbi della marcia e dell’equilibrio, mentre la compressione sul midollo spinale da parte di vertebre deformate può determinare un quadro paraplegico.
ulteriori complicanze della malattia sono le fratture instabili che possono richiedere interventi chirurgici e lo scompenso cardiaco ad alta gittata legato a un diffuso interessamento scheletrico della malattia. La degenrazioen sacromatosa rappresenta senza dubbio la complicanza più temibile e colpisce l’1% dei soggetti asintomatici, solitamente affetti da una forma poliostotica, con particolare predilezione per l’omero e il femore. Essa si manifesta raramente prima dei 70 anni con un acuirisi della sintomatologia dolorosa e un importante aumento della fosfatesemia alcalina.

Caty a San Marino - 2009.

DIAGNOSI

Diagnosi bioumorale
la malattia di Paget si associa ad incremento del turnover osseo e della maggior parte dei markers. I markers di turnover osseo riflettono con sufficiente accuratezza l’attività globale della malattia. La fosfatesemia alacalina (ALP) rappresenta il marker con maggior sensibilità diagnostica. I markers di riassorbimento osseo e l’osteocalcina sierica sono meno sensibili e accurati dell’ALP. In pazienti senza malattie epatiche la ALP totale riflette adeguatamente l’attività della malattia. Il dosaggio contemporaneo della GGT è utile per escludere la concomitanza di una malattia epatica cui riferire in parte l’incremento dell’ALP.
Nella MdP mono-ostotica e poco estesa solo la valutazione della ALP ossea (bone ALP) è dotata di sufficientemente sensibilità. In forme molte limitate di MdP anche la bone ALP può essere normale.
Nei pazienti non trattati i livelli di ALP o bone ALP si correlano bene con il grado di captazione scintigrafica ossea.

Quindi, il rilievo di un incremento della fosfatasi alcalina (ALP) sierica non giustificato da altre patologie, specie a livello epatico, deve indurre a ricercare le lesioni pagetiche dello scheletro. Il dosaggio della ALP è utile sia in condizioni basali per definire l’attività della malattia, sia nel follow up, al fine di evidenziare le mutate condizioni di attività di malattia determinate dal trattamento: le terapia attualmente validate sono in gardo di ridurre questo parametro di circa la metà nella maggioranza dei pazienti.
Altri marker di neoformazione come la ALP ossea e il peptide N-terminale del precollagene di tipo I (PINP) e di riassorbimento come il telopeptide N-terminale (NTX) e il C-telopeptide (CTX) urinari possono risulatre indicativi nello studio della malattia di Paget.
Da quando sono disponibili per il trattamento i nuovi e più potenti bifosfonati i marker urinari come l’idrossiprolina, i cross-link del piridinio e i telopeptidi del collagene possono predire rapidamente un’eventuale risposta alla terapia, dal momento che con i nuovi faramci si assiste a drammatiche riduzioni del riassorbimento osseo.

RACCOMANDAZIONI

  • La ALP totale è il marker di prima scelta per la diagnosi ed il monitoraggio del MdP.
  • In pazienti con concomitanti malattie epatiche o con forme di MdP molto ristrette (e normale ALP) è indicato il dosaggio della bone ALP.

La radiografia tradizionale
La diagnosi è tipicamente radiografica e basata su un ampio range di alterazioni Vedere sotto. Considerate individulamente le lesioni radiologiche non sono specifiche per il MdP, per cui spesso debbono essere prese in considerazione numerose diagnosi differenziali soprattutto nei confronti di malattie neoplastiche primitive dello scheletro o metastasi ossee. Tuttavia, le lesioni radiologiche nel loro complesso, soprattutto se affiancate da un quadro clinico e bioumorale suggestivo di MdP, consentono quasi sempre una diagnosi di ragionevole certezza. La TAC (specie ad alta risoluzione) può essere talora di ausilio nella diagnosi differenziale.
In un paziente in cui è individuata una lesione pagetica si pone il porbelma di verificare l’eventuale esistenza di altre localizzazioni. Per questo fine una scintigrafia ossea è da preferire ad una indagine radiografica “total body”.
La radiografia tradizionale (+ TAC) rappresenta lo strumento diagnostico più importante per individuare complicanze (es. artrosi secondaria di articolazioni adiacenti, fratture e deformità) o per seguirne la loro evoluzione.

Caratteristiche radiografiche del morbo di Paget.

  • Forme iniziali – prevalentemente litiche: fissurazione a V della corticale delle ossa lunghe, osteoporosi circoscritta del cranio.
  • Fase intermedia (litica e sclerotica): ispessimento della corticale. Indistinguibilità del confine cortico-midollare. Accentuazione del disegno trabecolare.
  • Fase tardiva – prevalentemente sclerotica: ispessimento delle ossa lunghe. Aumento della sezione ossea. Sclerosi.

La scintigrafia ossea
per lo più condotta con un bifosfonato tracciante marcato con tecnezio (Tc 99) o con fluoro presenta rispetto alla radiologia una maggiore sensibilità, consente una valutazione sull’estensione e sull’attivtà della malattia, pur essendo scarsamente specifica poichè numerose altre patologie del rimodellamento osseo, ivi incluse quelle indotte da metastasi scheletriche, si associano a positività scintigrafica.
La scintigrafia ossea va quindi raccomandata in seguito al rilievo radiologico di un segmento scheletrico interessato da MdP. E’ di particolare importanza il riscontro di un eventuale coinvolgimento del cranio, non ancora sintomatico, dal momento che questa localizzazione impone un atteggiamento terapeutico più aggressivo.
In considerazione della su ascarsa specificità diagnostica, e data l’elevata prevalenza della MdP, non è possibile escludere a “a priori” la concomitanza nello stesso individuo di 2 malattie, ad es. MdP e malattia neoplastica dello scheletro: pertanto la natura di una lesione riscontrata con la scintigrafia va sempre approfondita con un esame radiologico.
La scintigrafia ossea va preferita alla mappatura “total body” radiografica anche per la dose complessiva di radiazioni.

Istologia ossea
La biopsia ossea è raramente richiesta per la diagnosi di MdP. Può essere utile in presenza di quadri non facilmente distinguibili da metastasi osteoaddensati (ad es. il cancro della prostata o il linfoma di Hodgkin). La biopsia ossea è necessaria nel sospetto che stia prendendo origine un osteosarcoma in un segmento colpito da MdP (evento raro e da taluni ritenuto del tutto casuale). Raccomandazione C.

RACCOMANDAZIONI

  • L’esame Rx (integrato solo in casi particolari dalla TAC) è l’indagine non invasiva più specifica per la diagnosi di MdP (Racc. A).
  • La scintigrafia ossea è l’indagine di elezione per valutare l’estensione scheletrica della MdP (Racc. B)
  • Una nuova lesione rilevata dalla scintigrafia va studiata radiologicamente per confermare la natura pagetica (Racc. B).
  • In caso di sospetto diagnostico sollevato dal rilievo occasionale di elevati valori ematici della ALP ossea La Rx costituisce l’indagine di prima scelta nel caso siano presenti segni o sintomi locali che indirizzano verso la sede scheletrica coinvolta. In assenza di una localizzazione clinica è preferibile procedere in prima istanza con una scintigrafia ossea (Racc. C).
  • L’esecuzione di una indagine Rx “total body”, con l’obiettivo di definire l’estensione della MdP, non è giustificata a causa della elevata esposizione radiologica.

CCC

LIBANO.

TERAPIA DELLA MALATTIA DI PAGET

I farmaci utilizzati nel Paget, presentano la caratteristica di inibire l’attività degli osteoclasti.
I casi in cui la terapia non risulta sempre necessaria sono i pazienti con malattia asintomatica, con lesioni a basso o assente rischio di complicanzioni e i pazienti in età avanzata.

Le indicazioni al trattamento sono invece rappresentate dal dolore articolare e osseo, dalle deformità ossee, dalle complicanze articolari e ossee e nei pazienti asintomatici, la presenza di un elevato rischio di complicanze e la necessità di eseguire interventi chirurgici di tipo ortopedico. Sono ocnsiderate ad alto rischio di complicanze le lesioni localizzate alla base del cranio, per il rischio di perdita dell’udito, al rachide, per il rischio di complicazioni neurologiche, al bacino e agli arti inferiori, per il rischio di fratture e di osteoartrite.

I farmaci disponibili e approvati per il trattamento della malattia di Paget sono la calcitonina umana e di salmone e numerosi composti della classe dei bifosfonati.

CALCITONINA

La calcitonina è stato il primo farmaco a essere utilizzato nel trattamento della malattia. Questo è un farmaco dotato di una potente attività inibitoria della funzione osteoclastica: di conseguenza riduce il livello del riassorbimento osseo; essa è inoltre provvista di attività analgesica con un meccanismo non noto.
tra le diverse calcitonine quella di salmone è risultata essere più potente ed è pertanto quella più utilizzata, con dosaggi di 100 UI/die per via parenterale (intramuscolare o sottocutanea) oppure di 200-400 UI/die per spray nasale; quest’ultima via di somministrazione non è stata adeguatamente valutata nella malattia di Paget.

Sono documentati gli effetti benefici della calcitonina sulla riduzione del turnover osseo, evidenti a partire da 3 a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento, mentre il mioglioramento della sintomatologia dolorosa si arggiunge in poche settimane. Lo schema terapeutico può essere quindi modificato riducendo la dose a 50-100 UI a giorni alterni o in 3 somminsitrazionni alla settimana.
Nella forme di malattia moderata o severa il trattamento deve essere protratto a tempo indeterminato per mantenere la riduzione dei marker biochimici e il contenimento dei sintomi, mentre nelle forme lievi o monostotiche sono possibili periodi prolungati di sospensione del trattamento. L’uso cronico della calcitonina presenta alcuni problemi: la compliance è ridotta dall’elevata frequenza di effetti collaterali (nausea, flushing), l’azione della calcitonina è di breve durata, per cui l’attività di malattia riprende più o meno rapidamente fino a manifestarsi una recidiva completa nell’arco di pochi mesi. La resistenza alla calcitonina, probabilmente per fenoemni di down regulation dei recettori o per formazione di anticorpi, si registra in una proporzione di pazienti crescente con la durata del trattamento.
La calcitonina riduce il turnover osseo al massimo del 50%, per cui la normalizzazione dei marcatori bioumorali di turnover si osserva quasi esclusivamentenei pazienti con malattia di moderata attività.

PAU - FRANCE.

BIFOSFONATI

I bifosfonati si legano alla superficie minerale dell’osso, dove agiscono inibendo il riassorbimento osseo attarverso l’interferenza con l’azione degli osteclasti. la scoperta e lo sviluppo dei bifosfonati come classe di farmaci per le malattie dell’osso è una storia affascinante che si è protratta nel corso degli ultimi 30 anni.
I bifosfonati contengono 2 gruppi di fosforo, legati a un singolo atomo di carbonio, formando una struttura “P-C-P”. Essi quindi sono analoghi stabili di composti naturali contenenti pirofosfato. Tali composti presentano una notevole affinità per il fosfato di calcio in fase solida, sulla cui superficie si legano saldamente.

I bifosfonati agiscono a 3 livelli che sono peraltro, strettamente collegati:

  • A livello tissutale il loro principale effetto consiste in una riduzione del turnover osseo, secondaria all’inibizione del riassorbimento. Essi determinano una riduzione del numero e dell’attività degli osteoclasti e conseguentemente una diminuzione del numero delle unità di rimodellamento osseo. Anche a livello delle singole unità di rimodellamento si riscontra poi una minore profondità dell’area di riassorbimento, mentre la quantità di osso neoformato non cambia. A livello cellulare è documentata una diminuzione del reclutamento e delle proprietà adesive degli osteoclasti accanto a una maggiore precocità del loro processo apoptotico.
  • A livello molecolare, la classe degli aminobifosfonati esercita un’inibizione della via del mevalonato e del conseguente processo di prenilazione, altri bifosfonati come l’etidronato, il clodronato e il tiludronato, agiscono su composti contenenti ATP: entrambi i meccanismi causano inibizione delle funzioni cellulari osteoclastiche e ne riducono l’apoptosi.
  • Si pensa che i bifosfonati agiscono anche indirettamente stimolando la secrezione, da parte degli osteoblasti, di un inibitore dell’attivazione degli osteoclasti.

I bifosfonati si sono dimostrati più efficaci della calcitonina poichè si concentrano selettivamente nell’osso pagetico (ad alto rimaneggiamento); questa caratteristica farmacocinetica spiega peraltro i loro effetti sul lungo termine. Inoltre, attraverso la marcata riduzione del turnover osseo da essi indota, consentono la deposizione di osso lamellare normale sulla matrice precedentemente depositata, sostituendo la struttura disorganizzata delle fibre collagene tipiche dell’osso pagetico.
I bifosfonati inoltre riducono il dolore alla schiena, migliorano la sintomatologia neurologica spinale e l’aspetto radiologico. L’effetto terapeutico sul turnover osseo può durare per un lungo periodo, spesso anni, dopo la sospensione della terapia.
Il riscontro istologico e radiologico conferma l’efficacia del trattamento della patologia con i bifosfonati.

Virtualmente tutti i bifosfonati che hanno raggiunto lo sviluppo clincio sono stati testati nel morbo di Paget (MdP). Tenendo conto della loro disponibilità in Italia e della loro registrazione per il trattmento del MdP essi possono essere categorizzati come segue:

  1. Farmaci con indicazione ma non disponibili in Italia: alendronato 40 mg/die, tiludronato, olpadronato, pamidronato orale.
  2. Farmaci non registrati ma ampiamente usati in Italia “off-label”: clodronato e.v, pamidronato e.v.
  3. Farmaci “registrati” e disponibili in Italia: etidronato orale (Didronel, Etidorn), risedronato e.v (Actonel, Optinate), neridronato e.v (Nerixia), zoledronato e.v. (Zometa).

Etidronato
E’ stato il primo bifosfonato utilizzato per il trattamento del MdP. Le dosi consigliate sono di 5-20 mg/kg/die che consentono riduzione della ALP tra il 40 ed il 70% associate ad un sollievo dei sintomi. Le dosi più elevate consentono un maggiore controllo della malattia ma si associano a maggiori effetti collaterali gastrointestinali e soprattutto legati a difetti di mineralizzazione ossea con incrementato rischio di fratture.
Per questa ragione si raccomanda di non eccedere la dose di 400 mg/die per non più di 6 mesi. Questa posologia risulta spesso insufficiente a determinare una remissione bioumorali in pazienti con MdP molto attivo.

Neridronato
E’ un amino-bifosfonato con una struttura chimica molto simile ed intermedia tra alendronato e pamidronato. E’ disponibile in Italia solo nella formulazione parenterale. Sino a 25 mg può anche essere somministrato per via im.
Il massimo dosaggio giornaliero registrato è di 100 mg in 500 cc di soluzione fisiologica. Dopo una iniziale registrazione per il trattamento della osteogenesi imperfetta si anell’adulto che del bambino, il farmaco è stato registrato (e messo a acrico del SSN in fascia H2) dall’inizio del 2006 anche con l’indicazione trattamento del MdP.
La dose raccomandata nella maggior parte dei casi è di 2 infusioni e.v di 100 mg ciascuna.

Risedronato
E’ stato registrato anche in Italia per la terapia del MdP, ma mai ammesso a carico del SSN.

Zolendronato (Zometa).
E’ il più potente bifosfonato sino ad ora utilizzato in clinica. Questo primato riguarda sia la capacità di inibire la farnesil-pirofosfato sintettasi che l’affinità per i cristalli di idrossi-apatite.

GIDM rassegna: 21, 161-170, 2001. Clinica e Terapia della malattia di Paget. G. Isaia, I. Grosso, S. Casalus
Reumatismo, 2007; 59(2):153-168. S. Adami, P. Bartolozzi, M.L Brandi, A. Falchetti et al.

Continua.

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Screening per infezione da virus dell’epatite C.


Epatite C

L’infezione da virus dell’epatite C (HCV), rappresenta la causa principale di epatite cronica, di cirrosi epatica e di epatocarcinoma in Italia, ed è l’indicazione più frequente al trapianto di fegato.

Dopo un’incubazione di 4-12 settimane, l’infezione da HCV provoca un’epatite acuta spesso benigna, solitamente asintomatica (90% dei casi). L’aumento delle transaminasi è costante, ma le forme itteriche sono rare.
Solo il 25-30% dei pazienti con epatite C acuta guarisce spontaneamente. questa percentuale è più alta nei bambini.
In circa il 70% dei casi, l’epatite acuta evolve verso la cronicità, con  una evoluzione più o meno rapida verso la fibrosi, associata a disordini immunitari: malattie immuni complesse (crioglobulinemia mista, glomerulonefrite membranoproliferativa), presenza di autoanticorpi circolanti ecc.

Nelle popolazione generale non appartenente a particolari categorie a rischio, la prevalenza dell’infezione cronica da HCV (positività per HCV RNA) è caratterizzata da un effetto di coorte, per cui:

  • è generalmente superiore al 3% nei soggetti nati tra il 1940 e  il 1949 e superiore al 5% in quelli nati prima del 1940, con prevalenze particolarmente elevate in alcune aree del Sud e delle Isole,
  • é generalmente inferiore al 1.5%  nei soggetti nati tra il 1950 e il 1959 e si riduce ulteriormente nelle generazioni più giovani, senza importanti differenze per area geografica.

I sottogruppi che hanno una prevalenza di infezione significativamente elevata (in genere superiore al 10%) rispetto alla popolazione generale sono:

  • soggetti che fanno o hanno fatto uso di stupefacenti per via endovenosa,
  • emodializzati,
  • soggetti che hanno ricevuto fattori della coagulazione emoderivati prima del 1987,
  • emotrasfusi e trapiantati prima del 1992.

La prevalenza dell’infezione è probabilmente più alta rispetto alla popolazione generale (pur se esistono maggiori incertezza al riguardo) anche nelle seguenti categorie:

  • soggetti attualmente conviventi o che abbiano convissuto con individui con infezione da HCV,
  • soggetti con attività sessuale promiscua che hanno una storia di malattie sessualmente trasmesse.

L’incidenza attuale stimata di nuove infezioni da HCV nella popolazione generale è molto bassa: 4-6/100.000/anno).

Storia naturale e diagnosi

La storia naturale dell’epatite cronica da HCV è diversa da caso a caso, in funzione di una serie di variabili, fra cui hanno effetti particolarmente sfavorevoli la comorbidità (e fra le patologie associate le coinfezioni da HBV e HIV), l’età avanzata, il sesso maschile, l’abuso di alcool. Nella maggior parte dei casi  è assai lenta, con una probabilità media stimata di evoluzione in cirrosi del 15% circa a 30 anni dall’infezione. Le stime del passaggio dalla cirrosi compensata alla cirrosi scompensata o allo sviluppo di epatocarcinoma (HCC) nei 2 studi più numerosi condotti al riguardo vanno odal 16% al 25% a 5 anni, e dal 43% al 53% a 10 anni. E’ possibile che queste stime, basate su pazienti arruolati e seguiti in centri terziari, siano in eccesso per un bias di selezione, progressivamente crescente al crescere del follow up.

la diagnosi eziologica di epatite da HCV si basa sulla positività deglianticorpi anti HCV e sull’aumento delle transaminasi (soprattutto ALT). Considerando che la malattia è quasi sempre asintomatica, sia nella fase acuta che cronica non complicata, la diagnosi è spesso occasionale o a seguito di un test di screening di anticorpi anti HCV (per interventi chirurgici, in soggetti a rischio, ecc) o in caso di riscontro casuale di ipertransaminesemia.

Anticorpi anti-HCV:
La positività del test è di per sè diagnostica di infezione da HCV. Per precisare il tipo di infezione (cronica o acuta, attiva o non attiva, in atto o pregressa) sono necessarie altre indagini.
La ricerca di anticorpi anti-HCV può dare risultati falsamente negativi se avviene nel cosiddetto periodo finestra, che è l’intervallo di tempo, fino a 6 mesi, compreso tra l’esposizione dell’individuo al virus e la formazione degli anticorpi specifici.

Transaminasi (ALT):
L’aumento delle ALT esprime un’aumentata citolisi epatica e, se è associata a positività del test anti HCV, è indicativo di epatite C.
Ogni soggetto con rilievo di ipertransaminesemia, di qualsiasi entità, che non abbia altra evidente giustificazione clincia, dovrebbe essere sottoposto a test HCV. In caso di positività è utile il monitoraggio mensile delle ALT per circa 6 mesi: se si confermano valori elevati o fluttuanti è accertata l’epatite cronica. Se le ALT risulatno >10 volte i valori normali, considerare la possibilità di un’epatite acuta o di una recidiva.
Il valore delle ALT è inoltre utilizzato per valutare la risposta  biochimica alla terapia e per monitorare il paziente con un’epatite cronica già accertata: utili almeno 1 o 2 determinazioni l’anno. Vi è una debole correlazione tra valore delle ALT e gravità del danno istologico epatico.

Viremia o carica virale (HCV RNA) qualitativo:
Se questo test risulta positivo, significa che sussite una replicazione virale in atto e quindi una infezione: soglia di sensibilità di circa 100 copie di RNA/ml.

In ogni soggetto con positività del test anticorpale, indipendentemente dal valore delle ALT, è utile una valutazione di HCV RNA qualitativo.

  • se è positivo, viene accertata l’attività replicativa virale e non servono ulteriori determinazioni che non abbiano una precisa motivazione clinica, come ad esempio la risposta virologica precoce durante la terapia, la risposta a fine terapia e la risposta sostenuta.
  • se è negtaivo, si tratta in genere di replica virale minima e non rilevabile, ma può trattarsi anche di guarigione, spontanea o indotta dalla terapia (vedi la valutazione della risposta alla terapia), pertanto è utile effettuare altri controlli a distanza. I tempi di tali controlli non sono tuttavia standarizzati.
Viremia (HCV RNA) quantitativo:
Il test fornisce un’informazione accurata sui livelli di HCV circolante (carica virale o viral load).
Non è accertata una correlazione tra l’HCV RNA quantitativo e la gravità istologica o la progressione della malattia.
E’ invece accertato il valore predittivo di risposta della riduzione >2 log della carica virale dopo 12 settimane, durante la terapia di combinazione interferon o interferon pegilato + ribavirina.
Pertanto, la determinazione dell’HCV RNA quantitativo trova indicazione soltanto prima e durante la terapia dell’epatite.
Quindi, HCV-RNA quantitativo fornisce importanti indicazioni sulla risposta del paziente al trattamento e all’eventuale necessità di modificare il regime terapeutico.
Genotipo virale:
Sono stati identificati 6 genotipi di HCV (da 1 a 6) e diversi sottotipi degli stessi (a, b, c). Sono disponibili diversi test commerciali per la determinazione dei genotipi e sottotipi: il più diffuso è il test Inno-Lipa.
Come per la carica virale, non vi è correlazione tra genotipo e gravità istologica o progressione della malattia. Non vi è neanche correlazione tra genotipo e carica virale.
La determinazione del genotipo è utilizzata per studi epidemiologici o nel singolo individuo, per determinare la probabilità di risposta e la durata della terapia con interferon o interferon + ribavirina. Viene pertanto, eseguito soltanto in prevesione della terapia per valuatare la probabilità di risposta e per stabilire la durata del trattamento.
La conoscenza del genotipo, di per sé, non determina la decisione terapeutica.
In casi in cui la decisione terapeutica è difficile (ad esempio nei soggetti di età avanzata) può rappresentare un dato aggiuntivo che aiuta a scegliere  se trattare o no il soggetto.
Istologia epatica:
La biopsia epatica è ancora oggi l’unico metodo che consente una valutazione della fibrosi (staging) e dell’attività necrotica e infiammatoria (grading) della malattia. Dà pertanto una indicazione importante sullo stato di evolutività in un determinato momento e indirettamente sulla prognosi a lungo termine.
La biopsia epatica fornisce indicazioni su altri parametri utili come la coesistenza di steatosi, di accumulo di ferro, di un’epatopatia alcoolica. Infine può consentire di accertare altre patologie epatiche come le epatiti autoimmuni o la natura di eventuali lesioni focali (biopsie mirate).
Nel soggetto con epatite cronica C la stadiazione istologica della malattia è utile soprattutto per valutare se intraprendere subito il trattamento o differirlo e quindi nella diagnostica pretrattamento.
va considerato ch ela valutazione istologica, in generale, rappresenta un utile standard di riferimento per confronti successivi, come nei soggetti con forme lievi che non vengono trattati o nei soggetti non responders o che avevano rifiutato il trattamento. Il controllo istologico dovrebbe   essere effettuato a distanza di 4-5 anni, anche se non sono stati definiti con esattezza gli intrevalli di tempo più appropriati.
Va sottolineato che i soggetti che rifiutano di sottoporsi alla biopsia o abbiano controindicazioni alla stessa (per deficit di coagulazione) possono essere trattati sulla base degli altri parametri clinici e laboratoristici.
Bisogna anche considerare che in soggetti di genotipo 2 o 3, che oggi hanno l’80% di probabilità di risposta al trattamento, l’esecuzione della biopsia epatica non è più determinante per la decisione terapeutica.

Terapia

La terapia antivirale ottimale è attualmente l’interferone pegilato in combinazione con la ribavirina. 
Nelle  sperimentazioni cliniche tale trattamento è risultato in grado di indurre una risposta virologica sostenuta (SVR):

  • nel 42-52% dei pazienti con genotipo 1 e
  • nel 76-84% di quelli con genotipo 2 o 3.

La probabilità del trattamento deve tener conto, inoltre, dei frequenti effetti indesiderati, che possono richiederne la sospensione o riduzione di dosaggio che ne diminuiscono l’efficacia.

Obiettivo della terapia:
I possibili obiettivi del trattamento delle epatite da HCV sono:

  1. eradicare il virus (guarigione)
  2. evitare la progressione istologica
  3. prevenire la cirrosi e le sue complicanze
  4. migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza.

Definizione della risposta terapeutica:
L’indicatore principale di risposta terapeutica è la negativizzazione dell’HCV RNA qualitativo a fine terapia che si mantiene fino a 6-12 mesi. I pazienti che ottengono questo risultato hanno una probabilità di recidiva >5%, pertanto si può ritenere con buona approssimazione che abbiano eradicato l’infezione da HCV.  La conferma dell’eradicazione richiederebbe ulteriori indagini (virologiche, biochimiche e istologiche) in tempi più lunghi, non sono ancora state definite.

Le principali definizioni di risposta terapeutica sono:

  • ETR (risposta end of treatment): negativizzazione della viremia a fine terapia
  • SVR (risposta virologica sostenuta): negativizzazione persistente dopo 6-12 mesi,
  • EVR (risposta virologica precoce): negativizzazione della viremia qualitativa o riduzione della viremia quantitativa >2 log dopo 3 mesi di terapia,
  • Relapse: ETR con riattivazione della viremia dopo la fine della terapia,
  • Breakthrough: risposta transitoria (EVR) con riattivazione in corso di terapia.

Tutti i soggetti che non ottengono una SVR sono considerati non responders, ma è opportuno distinguere tra i diversi tipi di mancata risposta (relapsers, responders transitori, repsonders parziali, ecc) per orientare le opzioni terapeutiche successive.

Il mancato ocnseguimento della EVR comporta la sospensione della terapia, pichè nei trials clinici controllati si è visto che le possibilità di ottenere una SVR sono molto scarse (3%).
Bisogna inoltre aggiungere che il monitoraggio mensile delle ALT durante la terapia resta un indicatore di grande utilità (risposta biochimica): nella maggior parte dei casi la normalizzazione delle ALT è concordante con la negativizzazione della viremia (spesso è anticipata), nei casi discordanti la viremia è considerata il parametro prevalente.

I fattori favorenti la risposta terapeutica sono:

  • genotipo 2 o 3
  • bassi livelli di viremia basale
  • minore stadio di fibrosi e gardo di infiammazione epatica
  • minore peso corporeo o minore superficie corporea (BMI).
Selezione del paziente:
Tutti i pazienti con HCV sono potenziali candidati al trattamento.
Attualmente la terapia è raccomandata per tutti i soggetti ad elevato rischio di sviluppare la cirrosi.
Tuttavia non è possibile distinguere i soggetti con malattia non evolutiva (circa i 2/3 delle epatiti croniche) da quelli a rischio di evoluzione cirrotica, soprattutto nelle fasi precoci.
Pertanto i pazienti sono selezionati in base ad alcuni criteri che sono stati correlati con un rischio evolutivo:
  • Accertata replica virale: HCV RNA qualitativo positivo.
  • ALT elevate persistentemente o fluttuanti.
  • Segni istologici almeno di fibrosi portale o a ponte e necro-infiammazione lieve-moderata.

Tali criteri devono essere adattati al singolo paziente tenendo conto di altri fattori: l’età, la motivazione, la prevedibile aderenza, il concomitante uso di alcol o di droghe, la presenza di altre comorbilità, le possibili controindicazioni ai farmaci. Nessuno di tali fattori, di per sé, deve essere utilizzato per rifiutare l’accesso alla terapia, ma sarà la valutazione complessiva, in stretto contatto con il paziente stesso, a determinare la scelta di intraprendere o no il trattamento.

Valutazione dell’efficacia del trattamento:
Prima della terapia è opportuno esaminare il genotipo (per decidere la durata del trattamento), la viremia quantitativa (per poter valutare l’EVR), la biopsia epatica (per la stadiazione istologica). Durante la terapia è opportuno monitorare i seguenti parametri:

  • ALT ogni mese in terapia, 3 e 6 mesi dopo la terapia (per gli ETR).
  • Viremia quantitativa e qualitativa dopo 3 mesi (per determinare l’EVR).
  • Viremia qualitativa dopo 6 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 2 e 3 e per decidere la prosecuzione nel genotipo 1 e 4), dopo 12 mesi (per valutare l’ETR nel genotipo 1 e 4) e 6-12 mesi dopo la fine della terapia negli ETR (per valutare la SVR).
Soltanto i pazienti che ottengono una EVR dopo 3 mesi proseguono il trattamento.
Soltanto i pazienti di genotipo 1 che ottengono la negativizzazione della viremia qualitativa dopo 6 mesi proseguono il trattamento fino a 12 mesi (48 settimane).
I pazienti con viremia qualitativa negativa a fine trattamento sono considerati responders (ETR).
I pazienti con viremia qualitativa negativa persistente a 6-12 mesi dopo il trattamento sono considerati responders sostenuti (SVR).
Nei pazienti SVR è opportuno controllare ALT e viremia qualitativa 1 o 2 volte l’anno per qualche anno, per verificare il mantenimento della risposta (la durata di questo follow up non è ancora standardizzata).
Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire i seguenti esami:
  • esami ematochimici: AST/ALT, GGT, ALP, Bilirubina, elettroforesi proteica, PT, emocromo, glicemia, creatinina, urea, uricemia, Na, K, TSH, FT4, alfa-fetoproteina.
  • Urine (esame di urine e test di gravidanza per le donne in età fertile),
  • autoanticorpi (NA, SMA, LKM, MA e anti-tiroide),
  • Anti HIV e HbsAg,
  • ECG, ecografia epatosplenica, EGDS (nel paziente con cirrosi compensata),
  • In caso di indicazione clincica può essere necessaria una visita psichiatrica, cardiologica e dermatologica, ecc.

Caty in Monte Argentario.

In linea generale i partecipanti alla Consensus ritengono che il test per la ricerca di anticorpi anti HCV possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa essere proposto al soggetto asintomatico solo se si prevede che egli possa ottenere un beneficio dall’eventuale diagnosi di infezione.

In particolare, l’obiettivo primario di un test in soggetti asintomatici è la riduzione della morbosità e mortalità da epatopatia cronica correlata all’HCV, nell’ipotesi che essa possa essere ottenuta attreverso l’eradicazione dell’infezione con trattamento specifico.
Altri obiettivi appaiono poco rilevanti come fattori contributivi a una decisione di screening. Non si può escludere, infatti, che l’essere a conoscenza di avere un’infezione cronica da HCV possa aumentare l’aderenza alle indicazioni di un counseling appropriato che miri a ridurre i cofattori di danno epatico (alcol, steatosi epatica, infezione da virus dell’epatite A e B) e la trasmissione del virus ad altre persone, tuttavia uno stile di vita che riduca il consumo di alcol e i fattori di rischio metabolico e cardiovascolare insieme all’adozione di misure finalizzate a prevenire la trasmissione dei virus epatici si associa a benefici sullo stato di slaute indipendentemente dalla presenza di infezione da HCV ed è, quindi di universale raccomandazione.

continua……..

PNLG.
Fleming Labs: informa ottobre 2003/01.

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