CODEINA E ALLATTAMENTO: RISCHIO DI INTOSSICAZIONE NEL NEONATO.

Un articolo pubblicato su The Lancet nell’agosto 2006 ha presentato il caso di un decesso di un neonato allattato al seno materno, per intossicazione da morfina, legato all’uso da parte della madre di dosi terapeutiche di codeina.
Il caso è stato rilevato in Canada nel 2005 in un bambino (bb) nato a termine con parto naturale, che durante i primi giorni di vita mostrava sonnolenza e, già a partire dal settimo giorno manifestava difficoltà alla suzione e letargia. Al 12° giorno il neonato risultava pallido e la qualità del latte che assumeva era diminuita, e al 13° giorno moriva.
L’autopsia non metteva in evidenza anomalie anatomiche di alcun tipo. Erano altresì escluse anomalie congenite del metabolismo e patologie congenite endocrine.

L’analisi della concentrazione di morfina nel sangue, eseguita attarverso la tecnica di gas cromatografia e di spettrometria di massa (GC-MS), rivelava un valore di 70 ng/mL (è stato osservato che la concentrazione di morfina nel sangue dei neonati in corso di allattamento da madri che assumono codeina raggiunge al massimo un valore di 2.2 ng/mL).

Va considerato inoltre che la concentrazione di morfina, generalmente presente nel sangue dei neonati soggeti ad analgesia dopo interventi chirurgici, è nel range di 10-12 ng/mL.

Per la terapia del dolore da episiotomia, la madre aveva assunto nelle due settimane successive al parto un’associazione di codeina e paracetamolo con la seguente posologia: 2 cp da 30 mg di codeina e 500 mg di paracetamolo ogni 12 ore il primo girono e, metà del numero di dosi nei giorni seguenti. La posologia veniva ridotta a causa dell’insorgenza nella madre di sonnelenza e costipazione.

In seguito veniva analizzato un campione del latte materno che rivelava una concentrazione di morfina di 87 ng/mL laddove il livello atteso per posologie di 60 mg di codeina ogni 6 ore è 1.9 – 20.5 ng/mL.

Al test di tipizzazione genetica per il citocromo P450 2D6 (CYP2D6) risultava che la madre era una metabolizzatrice ultra-rapida, in quanto eterozigote per un allele CYP2D6*2A con duplicazione del gene CYP2D6*2×2.
Anche la nonna materna era una metabolizzatrice ultra-rapida mentre il nonno materno, il padre e il neonato erano metabolizatori estesi, con 2 alleli CYP2D6 (genotipi CYP2D6*1/*2), dotati di un normale metabolismo farmacologico.
Pertanto, il quadro clincio e i risultati di laboratorio descritti orientavano veso una diagnosi di intossicazione da oppiodi, responsabile del decesso dle neonato. Il corredo genetico della madre aveva determinato la produzione di una maggiore quantità di morfina per conversione della codiena assunta, inducendo la sintomatologia caratterizzata da sonnelenza e stipsi.

L’isoenzima CYP2D6 è stato ampiamente studiato non solo per l’importante ruolo ch esvolge nel metabolismo dei farmaci ma soprattutto perchè la sua attività è soggetta a polimorfismo genetcio. Infatti variazioni gentiche nei livelli d’espressione o funzione del 2D6 influenzano la risposta ai farmaci.

Im generale, sulla base della attività dell’enzima farmaco-metabolizzante CYP2D6, sono stati classificati 4 fenotipi:

1. metabolizzatori poveri o lenti (poor metabolizers, PM): che presentano 2 alleli del gene non funzionanli. In questi soggetti, la diminuita attività metabolica porta ad una maggiore concentrazione ematica del farmaco e di conseguenza ad un aumentato rischio di reazioni avverse e tossicità con dosi standard di farmaco.
2. metabolizzatori intermedi (intermediate metalizers, IM): Per questi soggetti possono essere sufficienti dosi di farmaco più basse per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
3. metabolizzatori estesi (extensive metabolizers, EM): con un normale metabolismo farmacologico.
4. metabolizzatori ultrarapidi (ultrarapid metabolizers, UM): che presentano un’aumentata espressione del gene: in questi soggetti, l’elevata attività metabolica porta ad una più bassa concentrazione ematica di farmaco che solitamente corrisponde ad una ridotta efficacia. Per una dose terapeutica ottimale può essere necessaria una dose di farmaco più alta rispetto alla norma.

Il test sul DNA possono predire come un paziente risponderà a quel particolare farmaco ed offrono il vantaggio di ridurre l’inicdenza di reazioni avverse e di assicurare al paziente una terapia efficace. Attualmente la genotipizzazione non è un esame di routine, ma può essere considerato un valido aiuto, in casi selezionati, prima della prescrizione di tutte quelle terapie che richiedono un uso prolungato dei farmaci. Va tuttavia sottolineato che la variazione gentica costituisce soltanto uno dei fattori da cui dipende la risposta ai farmaci, oltre alle terapie faramcologiche concomitanti, alle condizioni del paziente e la gado di malattia.

Moulin rouge - Paris.

In seguito alla somministarzione del profarmaco codeina, sulla base delle variazioni genetiche individuali dell’isoenzima CYP2D6, è possibile che si verifichino 2 condizioni opposte:

• i soggetti metabolizzatori poveri o lenti possono non convertire codeina in morfina e non beneficiare dell’effetto analgesico.
• i soggetti metabolizzatori ultra-rapidi, che convertono la codeina nel suo metabolita attivo morfina più rapidamente, possono presentare un aumento delle concentrazioni di morfina nel sangue. Questi individui sono più a rischio di reazioni avverse a morfina.

Il rischio di intossicazione da morfina è anche più alto nei soggetti metabolizzatori ultra-rapidi dell’enzima CYP2D6 con ridotta funzionalità renale, che può comportare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glicuronide. IN LETTERATURA  è riportato un altro caso di intossicazione da morfina in un metabolizzatore ultra-rapido trattato con dosi terapeutiche di codeina.

……. La codeina è ritenuta dell’american Academy of Pediatrics compatibile con l’allattamento e secondo la classificazione di Hale, è inserita nella categoria di rischio L3, vale a dire “moderatamente sicura” e da somministrare dopo attenta valutazione del bilancio rischi/benefici per il bambino.

Nel caso in cui la terapia con codeina sia considerata necessaria durante l’allattamento e previa attenta valutazione del rapporto benfico/rischio, il medico deve adottare misure cautelative, come prescrivere le più basse dosi efficaci e per brevi periodi di tempo e monitorare il lattante per sonnelenza, difficoltà nella suzione o nella respirazione, riduzione del tono muscolre e miosi. E’ anche opportuno raccomandare alla madre di segnalare al  medico l’eventuale comparsa nel bb. di tali sintomi.

Alla luce delle nuove infromazioni di sicurezza è importante che il medico, all’atto della prescrizione di medicinali contenenti codeina, conosca l’esistenza della possibiltà di un sovradosaggio da morfina, con l’uso di codeina, non correlato alla dose somministrata ma alle alterazioni genetiche del metabolismo.

specialità medicinali contenenti codeina autorizzate e commercializzate in Italia.

• HEDERIX PLAN gocce (gtt): bromidrato neutro di codeina, supposte bb: biidrato, edera – HEDERIX PLAN supposte adulti: helix estratto liquido.  sedativo della tosse.
• LACTOCOL sciroppo: codeina cloridrato, guaiacolo, aconito tintura: bronchite cronica (catarro bronchiale). Bronchite cronica, tosse. Nella tubercolosi polmonare può esplicare benfica azione quale coadiuvante e quale sedativo della tosse, nelle forme iniziali in molti casi la sintomatologia può in parte emendarsi.
• SENODIN-AN sciroppo: profenpiridamina maleato, codeina fosfato: trattamentos intomatico della tosse.
• SPAMOPLUS supposte adulti: propifenazone e codeina fosfato: crisi dolodrose di media  eforte intensità. Dolori post-opertaori o post-traumatici. Dismenorrea.
• LONARID cp, supp. adulti, supp. bb, supp. lattanti: paracetamolo + codeina fosfato per le nevralgie, mialgie ed artralgie; mal di dneti e dolori consecutivi ad estrazione dentarie; cefalee di ogni tipo; otalgie, dismenorrea; dolori ppost-opertaori e post-traumatici; stati dolorosi dei bb e lattanti.
• CO-EFFERALGAN compresse film-rivestite (in fascia A), cp. effervescenti (C): paracetamolo e codeina fosfato per il trattamento sintomatico delle affezioni dolorose (ad esempio mal di testa, mal di denti, torcicollo, dolori articolari e lombosacrali, dolori mestruali, piccoli interventi chirurgici).
• TACHIDOL bustine eff. adulti, sciroppo bb: paracetamolo + codeina fosfato per il trattamento sintomatico delle affezioni dolorose acute e croniche anche accompagante da iperpiressia (ad es. dolore odontostomatologico, post-operatorio e ginecologico).

La codeina è un alcaloide naturale dell’oppio, agonista dei recttori per gli oppiodi, che reagisce a livello del SNC e periferico con effetti simili a quelli della morfina quali analgesia, sedazione della tosse, costipazione, depressione respiratoria.

Come bechico la codeina viene impiegata sotto forma di sali a partire dalla dose giornaliera di 10 mg. Per raggiungere l’effetto analgesico è, invece necessaria una dose giornaliera pari o superiore a 30 mg.
Una volta assorbita, la codeina viene metabolizzata dal fegtao. La codeina e i suoi metaboliti passano in minime quantità nel latte materno, e vengono escreti principalmente nelle urine dove è possibile ritrovare la morfina sia in forma libera sia in forma coniugata.

Soltanto una piccola frazione di codeina assorbita, approssimativamente il 10%, viene O-demetilata dando origine a morfina.
Questa trasformazione viene effettuata dal sistema epatico citocromo P450 CYP2D6, responsabile del metabolismo del 20-25% dei farmaci, come per esempio i cardiovascolari fra cui alcuni antiaritmici e beta-bloccanti, numerosi psicofaramci, fra cui antidepressivi ed antipsicotici e i derivati morfinosimili.